Un estudio de fase Ⅰb de un solo grupo de golidocitinib combinado con anti-PD-1 para el tratamiento del NSCLC previamente tratado

Criterios de inclusión:

1. poder proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado, incluido el cumplimiento de los requisitos y limitaciones enumerados en el Formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo;
2. tener ≥ 18 años, hombre o mujer, al momento de firmar el CIF;
3. Puntuación ECOG de 0 o 1;
4. esperanza de vida ≥ 3 meses;
5. pacientes con NSCLC confirmado histológicamente o citológicamente diagnosticado como localmente avanzado (Estadio IIIB/IIIC), metastásico o recurrente (Estadio IV) según la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón y el Comité Conjunto sobre la Clasificación Estadounidense de Cánceres, octava edición de la estadificación TNM del cáncer de pulmón, que no son aptos para cirugía radical ni radioterapia concurrente;
6. tratamiento previo con un régimen de primera línea de anticuerpo monoclonal PD-1 (incluidos, entre otros, navulizumab, pabolizumab, treprostinil, sindilizumab, karelizumab, tirilizumab y pegfilgrastimab) en combinación con o sin un régimen de primera línea de medicamentos que contienen platino quimioterapia, con un resultado en el mejor de los casos de CR/PR/SD que dura al menos 6 semanas;
7. intolerancia a la quimioterapia estándar o rechazo de la quimioterapia;
8. al menos una lesión medible (RECIST v1.1);

9. reserva adecuada de médula ósea y reserva funcional del sistema de órganos, como se resume a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l en condiciones que no reciben apoyo del factor de crecimiento.
   • Plaquetas ≥ 100 × 109/L en condiciones sin soporte de factor de crecimiento ni transfusión.
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL sin transfusión ni recibiendo eritropoyetina.
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; si hay síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia no conjugada), la bilirrubina total debe ser ≤ 3 × LSN.
   • ALT y AST ≤ 2,5 × LSN; para pacientes con metástasis hepáticas documentadas, niveles de AST y ALT ≤ 5 × LSN.
   • Creatinina en sangre ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min calculado mediante el método de Cockcroft-Gault, o aclaramiento de creatinina urinaria ≥ 50 ml/min medido durante 24 horas.

10. Para pacientes con metástasis en el sistema nervioso central, se deben cumplir las siguientes condiciones para la inscripción:

    • Ausencia de síntomas neurológicos o estabilización de los síntomas durante al menos 2 semanas con terapia local, sin necesidad de corticosteroides o fármacos antiepilépticos y cese de la terapia hormonal dentro de los 3 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;
    • Si la lesión metastásica cerebral se ha tratado localmente (radioterapia o cirugía), debe haber un período de ≥ 2 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio para garantizar que los eventos adversos relacionados con el tratamiento local se hayan reducido a CTCAE ≤ Grado 1.
11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa en orina y/o suero (si la prueba de orina no es confirmablemente negativa) realizada dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; El WOCBP o el hombre y su pareja del WOCBP deben aceptar hacerse una prueba de embarazo en orina y/o suero (si la prueba de orina no es confirmablemente negativa) desde el momento de firmar el ICF hasta la última dosis de 6 meses después del uso del fármaco del estudio. utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Criterios de exclusión:

1. presencia confirmada histopatológicamente de una mezcla de NSCLC y componentes de cáncer de pulmón de células pequeñas;
2. la presencia conocida de una mutación sensible a EGFR/mutación de inserción del exón 20 o fusión ALK/ROS1/RET o mutación de salto MET14;
3. la presencia conocida de neumonitis intersticial/neumonitis inmune o cambios intersticiales
4. la presencia conocida de compresión de la médula espinal o metástasis meníngeas;

5. un historial de cualquiera de los siguientes:

   • Participar actualmente en un tratamiento de estudio clínico intervencionista y cualquier fármaco aún en fase de desarrollo que requiera un período de lavado de 5 vidas medias (o discutirlo con el equipo del estudio);
   • Recibió radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis, para más del 30% de la médula ósea para radioterapia o radioterapia extensa, que debe completarse dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
   • Actualmente recibe (o no puede suspender el uso de) medicamentos, suplementos a base de hierbas y alimentos que se sabe que son potentes inductores o inhibidores potentes de CYP3A al menos 1 semana antes de la primera dosis;
   • Presencia de un evento adverso debido a una terapia previa mediante CTCAE > Grado 1 (con excepción de cualquier grado de alopecia) antes de la primera dosis;
   • Evento adverso hematológico grave conocido causado por un medicamento en terapia previa de primera línea que no se recupera dentro de los 7 días según una calificación de Criterios comunes para la terminología de eventos adversos (CTCAE) 5.0 de 2 o menos.
6. recepción de un trasplante de órgano sólido o hematológico (p. ej., trasplante alogénico previo de médula ósea o transfusión de sangre completa dentro de los 120 días posteriores a la recolección de la muestra durante el período de estudio)
7. sujetos con deterioro grave de la función pulmonar (es decir, cualquier FEV1 o DLCO <60% del previsto). Enfermedad pulmonar intersticial previa, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiera terapia con hormonas esteroides o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa actual (incluidos cambios intersticiales en los pulmones), neumonitis inmunitaria inducida por inmunoterapia de grado 3 o mayor o que dé lugar a la interrupción del tratamiento;
8. enfermedad autoinmune activa que requiere terapia sistémica (p. ej., uso de medicamentos mitigantes de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis. Las terapias alternativas (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se consideran terapia sistémica;
9. Se permiten dosis fisiológicas de glucocorticoides (≤10 mg/día de prednisona o equivalente) para un diagnóstico de inmunodeficiencia o si se recibe terapia con glucocorticoides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del estudio;
10. diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis, con excepción del carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel y/o carcinoma in situ resecado radicalmente que haya sido evaluado y clínicamente curado;
11. vacunación con vacunas vivas, incluidas vacunas vivas atenuadas, excepto vacunas inactivadas, dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis (Ciclo 1, Día 1);
12. tuberculosis activa según lo determine el investigador, como una prueba de tuberculina (PPD) positiva (diámetro del nódulo > 10 mm), una prueba T-SPOT positiva, una lesión de tuberculosis en la radiografía/TC de tórax u otros hallazgos positivos basados ​​en la rutina. cribado clínico (excepto para aquellos curados con un tratamiento antituberculoso estandarizado según la evaluación del investigador);

13. sujetos con infecciones activas, incluidos, entre otros, el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); (1) Infección activa por VHC y VIH, es decir, resultados positivos de las pruebas para los respectivos anticuerpos; 2) Hepatitis B activa no tratada, definida como HBsAg positivo con ADN del VHB ≥1000 UI/ml o HBcAb positivo con ADN del VHB ≥1000 UI/ml; sin embargo, también podrán inscribirse los participantes del estudio que cumplan las siguientes condiciones:

    • HBsAg positivo con ADN del VHB <1000 UI/ml antes de la primera dosis del fármaco del estudio, los participantes del estudio deben recibir terapia anti-VHB para prevenir la reactivación viral durante todo el período de tratamiento del estudio;
    • Para los participantes HBsAg negativos y HBcAb positivos con ADN del VHB <1000 UI/ml, se debe realizar una prueba de ADN del VHB a los participantes del estudio durante todo el tratamiento del estudio. 14.
14. hipersensibilidad a los medicamentos utilizados en el estudio o sus componentes;
15. tiene dificultad para tragar, o tiene un trastorno digestivo activo, o se ha sometido a una cirugía gastrointestinal importante que puede interferir significativamente con la administración o absorción del fármaco del ensayo (p. ej., lesiones ulcerativas, incapacidad para tragar medicamentos, náuseas incontrolables, vómitos, diarrea y malabsorción). síndromes);
16. quienes, a juicio del investigador, no son aptos para participar en este estudio.