Een eenarmige, fase Ⅰb-studie van golidocitinib gecombineerd met anti-PD-1 voor de behandeling van eerder behandeld NSCLC

Inclusiecriteria:

1. in staat zijn ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming te geven, inclusief het naleven van de vereisten en beperkingen vermeld in het Geïnformeerde Toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol;
2. ≥ 18 jaar oud zijn, man of vrouw, op het moment van ondertekening van de ICF;
3. ECOG-score van 0 of 1;
4. levensverwachting ≥ 3 maanden;
5. patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde NSCLC, gediagnosticeerd als lokaal gevorderd (stadium IIIB/IIIC), metastatisch of recidiverend (stadium IV) volgens de International Association for the Study of Lung Cancer en het Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8e editie van de TNM-stadiëring van longkanker, die niet geschikt zijn voor radicale chirurgie of gelijktijdige radiotherapie;
6. eerdere behandeling met een eerstelijnsregime van monoklonaal PD-1-antilichaam (inclusief, maar niet beperkt tot, navulizumab, pabolizumab, treprostinil, sindilizumab, karelizumab, tirilizumab en pegfilgrastimab) in combinatie met of zonder eerstelijnsregime van platinabevattend antilichaam chemotherapie, met als beste uitkomst CR/PR/SD die minimaal 6 weken aanhoudt;
7. intolerantie voor standaardchemotherapie of weigering van chemotherapie;
8. minimaal één meetbare laesie (RECIST v1.1);

9. adequate beenmergreserve en functionele reserve van het orgaansysteem, zoals hieronder samengevat:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l onder omstandigheden die geen groeifactorondersteuning krijgen.
   • Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l onder omstandigheden zonder groeifactorondersteuning of transfusie.
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl zonder transfusie of ontvangst van erytropoëtine.
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN; als het Gilbertsyndroom (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) aanwezig is, moet het totale bilirubine ≤ 3 x ULN zijn.
   • ALT en AST ≤ 2,5 × ULN; voor patiënten met gedocumenteerde levermetastasen, ASAT- en ALAT-waarden ≤ 5 × ULN.
   • Bloedcreatinine ≤ 1,5 x ULN, of creatinineklaring ≥ 50 ml/min berekend volgens de Cockcroft-Gault-methode, of creatinineklaring via de urine ≥ 50 ml/min gemeten over 24 uur.

10. Voor patiënten met metastasen in het centrale zenuwstelsel moet aan de volgende voorwaarden worden voldaan om te kunnen worden ingeschreven:

    • Afwezigheid van neurologische symptomen of stabilisatie van symptomen gedurende ten minste 2 weken met lokale therapie, geen noodzaak voor corticosteroïden of anti-epileptica, en stopzetting van hormoontherapie binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
    • Als de metastatische hersenlaesie lokaal is behandeld (radiotherapie of operatie), moet er een periode van ≥ 2 weken zijn vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel om ervoor te zorgen dat bijwerkingen die verband houden met de lokale behandeling zijn teruggebracht tot CTCAE ≤ graad 1.
11. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in urine en/of serum (als de urinetest niet bevestigbaar negatief is) ondergaan binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; de WOCBP of de man en zijn WOCBP-partner moeten akkoord gaan met het afnemen van een urine- en/of serum-zwangerschapstest (als de urinetest niet bevestigbaar negatief is) vanaf het moment van ondertekening van de ICF tot de laatste dosis van 6 maanden na gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel om effectieve anticonceptie te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. histopathologisch bevestigde aanwezigheid van een mengsel van NSCLC en kleincellige longkankercomponenten;
2. de bekende aanwezigheid van een EGFR-gevoelige mutatie/exon 20-insertiemutatie of ALK/ROS1/RET-fusie of MET14-sprongmutatie;
3. de bekende aanwezigheid van interstitiële pneumonitis/immuunpneumonitis of interstitiële veranderingen
4. de bekende aanwezigheid van compressie van het ruggenmerg of meningeale metastasen;

5. een geschiedenis van een van de volgende:

   • Momenteel deelnemend aan een interventionele klinische studiebehandeling en elk geneesmiddel dat zich nog in de ontwikkelingsfase bevindt en een wash-out van 5 halfwaardetijden vereist (of bespreek dit met het onderzoeksteam);
   • Palliatieve radiotherapie heeft ontvangen binnen 2 weken vóór de eerste dosis, voor meer dan 30% van het beenmerg, voor radiotherapie of uitgebreide radiotherapie, die binnen 4 weken vóór de eerste dosis voltooid moet zijn;
   • U ontvangt momenteel (of kunt het gebruik ervan niet stopzetten) medicijnen, kruidensupplementen en voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige inductoren of krachtige remmers van CYP3A zijn, ten minste 1 week vóór de eerste dosis;
   • Aanwezigheid van een bijwerking als gevolg van eerdere behandeling via CTCAE > graad 1 (met uitzondering van enige mate van alopecia) voorafgaand aan de eerste dosis;
   • Bekende ernstige hematologische bijwerking veroorzaakt door een geneesmiddel dat eerder in de eerste lijn werd behandeld en dat niet binnen 7 dagen herstelt volgens een Common Criteria for Terminology of Adverse Events (CTCAE) 5.0-beoordeling van 2 of minder.
6. ontvangst van een solide orgaan- of hematologische transplantatie (bijv. eerdere allogene beenmergtransplantatie of volbloedtransfusie binnen 120 dagen na monsterafname tijdens de onderzoeksperiode)
7. proefpersonen met ernstige achteruitgang van de longfunctie (d.w.z. elke FEV1 of DLCO < 60% van de voorspelde waarde). Eerdere interstitiële longziekte, door geneesmiddelen geïnduceerde interstitiële longziekte, stralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïde hormonen nodig is of huidige klinisch actieve interstitiële longziekte (inclusief interstitiële veranderingen in de longen), door immunotherapie geïnduceerde immuunpneumonitis van graad 3 of hoger of resulterend in het beëindigen van de behandeling;
8. actieve auto-immuunziekte die systemische therapie vereist (bijvoorbeeld het gebruik van ziekteverminderende medicijnen, corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis. Alternatieve therapieën (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) worden niet als systemische therapie beschouwd;
9. fysiologische doses glucocorticoïden (≤10 mg/dag prednison of equivalent) zijn toegestaan ​​voor de diagnose van immunodeficiëntie of als systemische glucocorticoïdtherapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie wordt ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoek;
10. diagnose van een andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste dosis, met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of radicaal weggesneden carcinoom in situ dat is geëvalueerd en klinisch genezen;
11. vaccinatie met levende vaccins, inclusief levende verzwakte vaccins, behalve geïnactiveerde vaccins, binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (cyclus 1, dag 1);
12. actieve tuberculose zoals vastgesteld door de onderzoeker, zoals een positieve tuberculine (PPD) test (nodusdiameter > 10 mm), een positieve T-SPOT test, een tuberculoselaesie op een röntgenfoto/CT op de borst, of andere positieve bevindingen gebaseerd op routinematige klinische screening (behalve voor degenen die genezen zijn door een gestandaardiseerde anti-tbc-behandeling zoals beoordeeld door de onderzoeker);

13. personen met actieve infecties, waaronder maar niet beperkt tot het hepatitis B-virus (HBV), het hepatitis C-virus (HCV) en het humaan immunodeficiëntievirus (HIV); (1) Actieve HCV- en HIV-infectie, d.w.z. positieve testresultaten voor de respectieve antilichamen; 2) Onbehandelde actieve hepatitis B, gedefinieerd als HBsAg-positief met HBV DNA ≥1000 IE/ml of HBcAb-positief met HBV DNA ≥1000 IE/ml; studiedeelnemers die aan de volgende voorwaarden voldoen, kunnen echter ook worden ingeschreven:

    • HBsAg-positief met HBV DNA <1000 IE/ml voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, moeten de onderzoeksdeelnemers anti-HBV-therapie krijgen om virale reactivatie te voorkomen gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek;
    • Voor HBsAg-negatieve en HBcAb-positieve deelnemers met HBV-DNA <1000 IE/ml moeten de onderzoeksdeelnemers gedurende de gehele duur van de onderzoeksbehandeling worden getest op HBV-DNA. 14.
14. overgevoeligheid voor de medicijnen die in het onderzoek worden gebruikt of voor de componenten ervan;
15. moeite heeft met slikken, of een actieve spijsverteringsstoornis heeft, of een grote gastro-intestinale operatie heeft ondergaan die de toediening of absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan verstoren (bijv. ulceratieve laesies, onvermogen om medicijnen te slikken, oncontroleerbare misselijkheid, braken, diarree en malabsorptie syndromen);
16. die naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt zijn voor deelname aan dit onderzoek.