Jednoramenná studie fáze Ⅰb golidocitinibu v kombinaci s anti-PD-1 pro léčbu dříve léčeného NSCLC

Kritéria zahrnutí:

1. být schopen poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas, včetně dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu;
2. být ve věku ≥ 18 let, muž nebo žena, v době podpisu ICF;
3. skóre ECOG 0 nebo 1;
4. očekávaná délka života ≥ 3 měsíce;
5. pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným NSCLC diagnostikovaným jako lokálně pokročilý (Stage IIIB/IIIC), metastatický nebo recidivující (Stadium IV) podle International Association for the Study of Lung Cancer a Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8. vydání TNM staging rakoviny plic, kteří nejsou vhodní pro radikální operaci nebo souběžnou radioterapii;
6. předchozí léčba režimem první linie monoklonální protilátky PD-1 (včetně, ale bez omezení, navulizumabu, pabolizumabu, treprostinilu, sindilizumabu, karelizumabu, tirilizumabu a pegfilgrastimabu) v kombinaci s režimem první linie obsahující platinu nebo bez něj chemoterapie s nejlepším výsledkem CR/PR/SD, který trvá alespoň 6 týdnů;
7. nesnášenlivost standardní chemoterapie nebo odmítnutí chemoterapie;
8. alespoň jedna měřitelná léze (RECIST v1.1);

9. adekvátní rezerva kostní dřeně a funkční rezerva orgánového systému, jak je shrnuto níže:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l za podmínek bez podpory růstovým faktorem.
   • Krevní destičky ≥ 100 × 109/l za podmínek bez podpory růstovým faktorem nebo bez transfuze.
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl bez transfuze nebo podávání erytropoetinu.
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN; pokud je přítomen Gilbertův syndrom (nekonjugovaná hyperbilirubinémie), celkový bilirubin by měl být ≤ 3 × ULN.
   • ALT a AST ≤ 2,5 × ULN; u pacientů s prokázanými jaterními metastázami jsou hladiny AST a ALT ≤ 5 × ULN.
   • Kreatinin v krvi ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min vypočtená metodou Cockcroft-Gault nebo clearance kreatininu v moči ≥ 50 ml/min měřená za 24 hodin.

10. U pacientů s metastázami do centrálního nervového systému musí být pro zařazení do studie splněny následující podmínky:

    • Absence neurologických symptomů nebo stabilizace symptomů po dobu alespoň 2 týdnů lokální terapií, nepotřebnost kortikosteroidů nebo antiepileptik a ukončení hormonální terapie během 3 dnů před prvním podáním studovaného léčiva;
    • Pokud byla mozková metastatická léze léčena lokálně (radioterapií nebo chirurgickým zákrokem), před prvním podáním studovaného léku by mělo existovat okno ≥ 2 týdny, aby bylo zajištěno, že nežádoucí příhody související s lokální léčbou byly sníženy na CTCAE ≤ 1. stupně.
11. Ženy v plodném věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v moči a/nebo séru (pokud test moči není prokazatelně negativní) do 7 dnů před první dávkou studovaného léku; WOCBP nebo muž a jeho partnerka WOCBP by měli souhlasit s provedením těhotenského testu moči a/nebo séra (pokud test moči není prokazatelně negativní) od okamžiku podepsání ICF až do poslední dávky 6 měsíců po užití studovaného léku používat účinnou antikoncepci.

Kritéria vyloučení:

1. histopatologicky potvrzená přítomnost směsi složek NSCLC a malobuněčného karcinomu plic;
2. známá přítomnost mutace citlivé na EGFR/exon 20 inzerční mutace nebo fúze ALK/ROS1/RET nebo skokové mutace MET14;
3. známá přítomnost intersticiální pneumonitidy/imunitní pneumonitidy nebo intersticiálních změn
4. známá přítomnost komprese míchy nebo meningeálních metastáz;

5. historii některého z následujících:

   • V současné době se účastní intervenční klinické studie léčby a jakýkoli lék, který je stále ve vývojové fázi, vyžadující vymývání 5 poločasů (nebo diskutovat se studijním týmem);
   • podstoupila paliativní radioterapii během 2 týdnů před první dávkou pro více než 30 % kostní dřeně pro radioterapii nebo rozsáhlou radioterapii, kterou je třeba dokončit do 4 týdnů před první dávkou;
   • V současné době užíváte (nebo nemůžete přestat užívat) léky, bylinné doplňky a potraviny, o kterých je známo, že jsou silnými induktory nebo silnými inhibitory CYP3A alespoň 1 týden před první dávkou;
   • Přítomnost nežádoucí příhody v důsledku předchozí terapie prostřednictvím CTCAE > 1. stupně (s výjimkou jakéhokoli stupně alopecie) před první dávkou;
   • Známá závažná hematologická nežádoucí příhoda způsobená lékem při předchozí terapii první linie, která se do 7 dnů nezlepší podle Společných kritérií pro terminologii nežádoucích příhod (CTCAE) 5.0 2 nebo méně.
6. přijetí solidního orgánu nebo hematologického transplantátu (např. předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transfuze plné krve do 120 dnů od odběru vzorku během období studie)
7. subjekty se závažným poklesem funkce plic (tj. jakákoli FEV1 nebo DLCO < 60 % předpokládané hodnoty). Předchozí intersticiální plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidními hormony nebo současná klinicky aktivní intersticiální plicní nemoc (včetně intersticiálních změn v plicích), imunoterapií indukovaná imunitní pneumonitida stupně 3 nebo vyšší nebo vedoucí k ukončení léčby;
8. aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. použití léků zmírňujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) během 2 let před první dávkou. Alternativní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologické kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci atd.) nejsou považovány za systémovou terapii;
9. fyziologické dávky glukokortikoidů (≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) jsou povoleny pro diagnózu imunodeficience nebo pokud je během 7 dnů před první dávkou studie podána systémová léčba glukokortikoidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby;
10. diagnóza jiné malignity během 5 let před první dávkou, s výjimkou bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ, který byl hodnocen a klinicky vyléčen;
11. očkování živými vakcínami, včetně živých oslabených vakcín, kromě inaktivovaných vakcín, během 30 dnů před první dávkou (1. cyklus, 1. den);
12. aktivní tuberkulóza stanovená zkoušejícím, jako je pozitivní tuberkulinový (PPD) test (průměr uzliny > 10 mm), pozitivní T-SPOT test, tuberkulózní léze na RTG/CT hrudníku nebo jiné pozitivní nálezy založené na rutině klinický screening (kromě těch, které byly vyléčeny standardizovanou léčbou proti TBC, jak bylo hodnoceno zkoušejícím);

13. subjekty s aktivními infekcemi, včetně, aniž by byl výčet omezující, viru hepatitidy B (HBV), viru hepatitidy C (HCV) viru lidské imunodeficience (HIV); (1) Aktivní infekce HCV a HIV, tj. pozitivní výsledky testů na příslušné protilátky; 2) Neléčená aktivní hepatitida B, definovaná jako HBsAg-pozitivní s HBV DNA ≥1000 IU/ml nebo HBcAb-pozitivní s HBV DNA ≥1000 IU/ml; mohou však být zapsáni i účastníci studie, kteří splňují následující podmínky:

    • HBsAg-pozitivní s HBV DNA <1000 IU/ml před první dávkou studovaného léku by měli účastníci studie dostávat anti-HBV terapii, aby se zabránilo virové reaktivaci po celou dobu trvání studie;
    • U HBsAg-negativních, HBcAb-pozitivních účastníků s HBV DNA <1000 IU/ml by měli být účastníci studie testováni na HBV DNA po celou dobu trvání studijní léčby. 14.
14. přecitlivělost na léky používané ve studii nebo jejich složky;
15. máte potíže s polykáním nebo máte aktivní poruchu trávení nebo jste podstoupili velkou gastrointestinální operaci, která může významně narušit podávání nebo absorpci zkoušeného léku (např. ulcerózní léze, neschopnost polykat léky, nekontrolovatelná nevolnost, zvracení, průjem a malabsorpce syndromy);
16. kteří podle názoru zkoušejícího nejsou vhodní pro účast v této studii.