Um estudo de fase Ⅰb de braço único de golidocitinibe combinado com anti-PD-1 para o tratamento de NSCLC previamente tratado

Critérios de inclusão:

1. ser capaz de fornecer consentimento informado assinado e datado, incluindo adesão aos requisitos e limitações listados no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e neste protocolo;
2. ter ≥ 18 anos de idade, homem ou mulher, no momento da assinatura do TCLE;
3. Pontuação ECOG de 0 ou 1;
4. expectativa de vida ≥ 3 meses;
5. pacientes com CPNPC confirmado histologicamente ou citologicamente e diagnosticados como localmente avançado (Estágio IIIB/IIIC), metastático ou recorrente (Estágio IV) de acordo com a Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão e o Comitê Conjunto na Classificação Americana de Câncer, 8ª edição de o estadiamento TNM do câncer de pulmão, que não é adequado para cirurgia radical ou radioterapia concomitante;
6. tratamento prévio com um regime de primeira linha de anticorpo monoclonal PD-1 (incluindo, mas não limitado a, navulizumabe, pabolizumabe, treprostinil, sindilizumabe, karelizumabe, tirilizumabe e pegfilgrastimabe) em combinação com ou sem regime de primeira linha de platina contendo quimioterapia, com um resultado na melhor das hipóteses de CR/PR/SD que dura pelo menos 6 semanas;
7. intolerância à quimioterapia padrão ou recusa de quimioterapia;
8. pelo menos uma lesão mensurável (RECIST v1.1);

9. reserva adequada de medula óssea e reserva funcional de sistemas orgânicos, conforme resumido abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L em condições que não recebem suporte de fator de crescimento.
   • Plaquetas ≥ 100 × 109/L sob condições sem suporte de fator de crescimento ou transfusão.
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL sem transfusão ou recebendo eritropoetina.
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; se a síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia não conjugada) estiver presente, a bilirrubina total deve ser ≤ 3 × LSN.
   • ALT e AST ≤ 2,5 × LSN; para pacientes com metástases hepáticas documentadas, níveis de AST e ALT ≤ 5 × LSN.
   • Creatinina sanguínea ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min calculada pelo método Cockcroft-Gault, ou depuração de creatinina urinária ≥ 50 mL/min medida ao longo de 24 horas.

10. Para pacientes com metástases no sistema nervoso central, as seguintes condições devem ser atendidas para inscrição:

    • Ausência de sintomas neurológicos ou estabilização dos sintomas por pelo menos 2 semanas com terapia local, sem necessidade de corticosteróides ou medicamentos antiepilépticos e cessação da terapia hormonal nos 3 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo;
    • Se a lesão metastática cerebral tiver sido tratada localmente (radioterapia ou cirurgia), deverá haver uma janela de ≥ 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo para garantir que os eventos adversos relacionados ao tratamento local foram reduzidos para CTCAE ≤ Grau 1.
11. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter urina e/ou soro negativo (se o teste de urina não for comprovadamente negativo) teste de gravidez realizado dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo; o WOCBP ou o homem e seu parceiro WOCBP devem concordar em fazer um teste de gravidez de urina e/ou soro (se o teste de urina não for comprovadamente negativo) desde o momento da assinatura do TCLE até a última dose de 6 meses após o uso do medicamento do estudo usar métodos contraceptivos eficazes.

Critérios de exclusão:

1. presença confirmada histopatologicamente de uma mistura de componentes de NSCLC e câncer de pulmão de pequenas células;
2. a presença conhecida de uma mutação sensível a EGFR/mutação de inserção do éxon 20 ou fusão ALK/ROS1/RET ou mutação de salto MET14;
3. a presença conhecida de pneumonite intersticial/pneumonite imune ou alterações intersticiais
4. a presença conhecida de compressão medular ou metástases meníngeas;

5. um histórico de qualquer um dos seguintes:

   • Atualmente participando de um tratamento de estudo clínico intervencionista e qualquer medicamento ainda em fase de desenvolvimento que exija uma eliminação de 5 meias-vidas (ou discuta com a equipe do estudo);
   • Recebeu radioterapia paliativa nas 2 semanas anteriores à primeira dose, para mais de 30% da medula óssea para radioterapia ou radioterapia extensa, que precisa ser concluída nas 4 semanas anteriores à primeira dose;
   • Atualmente recebendo (ou incapaz de interromper o uso de) medicamentos, suplementos de ervas e alimentos conhecidos por serem indutores ou inibidores potentes do CYP3A pelo menos 1 semana antes da primeira dose;
   • Presença de evento adverso devido a terapia prévia via CTCAE > Grau 1 (com exceção de qualquer grau de alopecia) antes da primeira dose;
   • Evento adverso hematológico grave conhecido causado por um medicamento em terapia de primeira linha anterior que não se recupera dentro de 7 dias para uma classificação de 5,0 dos Critérios Comuns para Terminologia de Eventos Adversos (CTCAE) de 2 ou menos.
6. recebimento de um órgão sólido ou transplante hematológico (por exemplo, transplante alogênico prévio de medula óssea ou transfusão de sangue total dentro de 120 dias da coleta da amostra durante o período do estudo)
7. indivíduos com declínio grave da função pulmonar (ou seja, qualquer FEV1 ou DLCO <60% do previsto). Doença pulmonar intersticial prévia, doença pulmonar intersticial induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que requer terapia hormonal esteróide ou doença pulmonar intersticial clinicamente ativa atual (incluindo alterações intersticiais nos pulmões), pneumonite imune induzida por imunoterapia de grau 3 ou superior ou resultando no término do tratamento;
8. doença autoimune ativa que requer terapia sistêmica (por exemplo, uso de medicamentos atenuantes da doença, corticosteróides ou imunossupressores) nos 2 anos anteriores à primeira dose. As terapias alternativas (por exemplo, tiroxina, insulina ou corticosteróides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não são consideradas terapia sistêmica;
9. doses fisiológicas de glicocorticóides (≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente) são permitidas para um diagnóstico de imunodeficiência ou se terapia sistêmica com glicocorticóides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora estiver sendo recebida dentro de 7 dias antes da primeira dose do estudo;
10. diagnóstico de outra doença maligna nos 5 anos anteriores à primeira dose, com exceção de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele e/ou carcinoma radicalmente ressecado in situ que foi avaliado e clinicamente curado;
11. vacinação com vacinas vivas, incluindo vacinas vivas atenuadas, exceto vacinas inativadas, nos 30 dias anteriores à primeira dose (Ciclo 1, Dia 1);
12. tuberculose ativa, conforme determinado pelo investigador, como um teste tuberculínico positivo (PPD) (diâmetro do nódulo> 10 mm), um teste T-SPOT positivo, uma lesão tuberculosa na radiografia/TC de tórax ou outros achados positivos com base na rotina triagem clínica (exceto aqueles curados por tratamento anti-TB padronizado, conforme avaliado pelo Investigador);

13. indivíduos com infecções ativas, incluindo, mas não limitado a, vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) vírus da imunodeficiência humana (HIV); (1) Infeção ativa por VHC e VIH, ou seja, resultados de testes positivos para os respetivos anticorpos; 2) Hepatite B ativa não tratada, definida como HBsAg positivo com HBV DNA ≥1000 UI/ml ou HBcAb positivo com HBV DNA ≥1000 UI/ml; no entanto, os participantes do estudo que atendam às seguintes condições também podem ser inscritos:

    • HBsAg positivo com DNA do HBV <1000 UI/ml antes da primeira dose do medicamento do estudo, os participantes do estudo devem receber terapia anti-HBV para prevenir a reativação viral durante todo o período de tratamento do estudo;
    • Para participantes HBsAg-negativos e HBcAb-positivos com DNA de HBV <1000 UI/ml, os participantes do estudo devem ser testados para DNA de HBV durante todo o tratamento do estudo. 14.
14. hipersensibilidade aos medicamentos utilizados no estudo ou aos seus componentes;
15. tem dificuldade em engolir, ou tem um distúrbio digestivo ativo, ou foi submetido a uma grande cirurgia gastrointestinal que pode interferir significativamente na administração ou absorção do medicamento em estudo (por exemplo, lesões ulcerativas, incapacidade de engolir medicamentos, náuseas incontroláveis, vômitos, diarréia e má absorção síndromes);
16. que, na opinião do investigador, não são adequados para participação neste estudo.