Eine einarmige Phase-Ⅰb-Studie mit Golidocitinib in Kombination mit Anti-PD-1 zur Behandlung von zuvor behandeltem NSCLC

Einschlusskriterien:

1. in der Lage sein, eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung abzugeben, einschließlich der Einhaltung der im Informed Consent Form (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen;
2. zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF mindestens 18 Jahre alt sein (männlich oder weiblich);
3. ECOG-Score von 0 oder 1;
4. Lebenserwartung ≥ 3 Monate;
5. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem NSCLC, bei denen gemäß der International Association for the Study of Lung Cancer und dem Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8. Auflage, lokal fortgeschritten (Stadium IIIB/IIIC), metastasierend oder rezidivierend (Stadium IV) diagnostiziert wurde das TNM-Stadium von Lungenkrebs, die für eine radikale Operation oder gleichzeitige Strahlentherapie nicht geeignet sind;
6. vorherige Behandlung mit einer Erstlinientherapie mit monoklonalen PD-1-Antikörpern (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Navulizumab, Pabolizumab, Treprostinil, Sindilizumab, Karelizumab, Tirilizumab und Pegfilgrastimab) in Kombination mit oder ohne Erstlinientherapie mit platinhaltigen Arzneimitteln Chemotherapie mit einem Best-Case-Ergebnis von CR/PR/SD, das mindestens 6 Wochen anhält;
7. Unverträglichkeit gegenüber einer Standard-Chemotherapie oder Ablehnung einer Chemotherapie;
8. mindestens eine messbare Läsion (RECIST v1.1);

9. ausreichende Knochenmarkreserve und Funktionsreserve des Organsystems, wie unten zusammengefasst:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L unter Bedingungen, die keine Wachstumsfaktorunterstützung erhalten.
   • Blutplättchen ≥ 100 × 109/L unter Bedingungen ohne Wachstumsfaktorunterstützung oder Transfusion.
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl ohne Transfusion oder Erhalt von Erythropoetin.
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN; Wenn ein Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) vorliegt, sollte das Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN sein.
   • ALT und AST ≤ 2,5 × ULN; für Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen, AST- und ALT-Werten ≤ 5 × ULN.
   • Kreatinin im Blut ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode, oder Kreatinin-Clearance im Urin ≥ 50 ml/min, gemessen über 24 Stunden.

10. Für Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem müssen die folgenden Bedingungen für die Aufnahme erfüllt sein:

    • Fehlen neurologischer Symptome oder Stabilisierung der Symptome für mindestens 2 Wochen unter lokaler Therapie, kein Bedarf an Kortikosteroiden oder Antiepileptika und Beendigung der Hormontherapie innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
    • Wenn die metastatische Hirnläsion lokal behandelt wurde (Strahlentherapie oder Operation), sollte vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ein Zeitfenster von ≥ 2 Wochen bestehen, um sicherzustellen, dass unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der lokalen Behandlung auf CTCAE ≤ Grad 1 reduziert wurden.
11. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest im Urin und/oder Serum (wenn der Urintest nicht nachweislich negativ ist) durchgeführt werden. Der WOCBP oder der Mann und sein WOCBP-Partner sollten sich bereit erklären, vom Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF bis zur letzten Dosis 6 Monate nach der Einnahme des Studienmedikaments einen Urin- und/oder Serum-Schwangerschaftstest durchzuführen (wenn der Urintest nicht nachweislich negativ ist). wirksame Verhütungsmittel anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. histopathologisch bestätigtes Vorhandensein einer Mischung aus NSCLC- und kleinzelligen Lungenkrebskomponenten;
2. das bekannte Vorhandensein einer EGFR-sensitiven Mutation/Exon-20-Insertionsmutation oder einer ALK/ROS1/RET-Fusion oder einer MET14-Sprungmutation;
3. das bekannte Vorliegen einer interstitiellen Pneumonitis/Immunpneumonitis oder interstitieller Veränderungen
4. das bekannte Vorhandensein einer Rückenmarkskompression oder meningealer Metastasen;

5. eine Vorgeschichte eines der folgenden Dinge:

   • Derzeit an einer interventionellen klinischen Studienbehandlung teilnehmend und jedes Medikament, das sich noch in der Entwicklungsphase befindet und eine Auswaschung von 5 Halbwertszeiten erfordert (oder mit dem Studienteam besprechen);
   • innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine palliative Strahlentherapie für mehr als 30 % des Knochenmarks zur Strahlentherapie oder eine umfassende Strahlentherapie erhalten haben, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis abgeschlossen sein muss;
   • Derzeit mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis Medikamente, pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel und Nahrungsmittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie starke CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren sind (oder nicht in der Lage sind, deren Einnahme abzubrechen);
   • Vorliegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer vorherigen Therapie mit CTCAE > Grad 1 (mit Ausnahme jeglicher Alopeziegrade) vor der ersten Dosis;
   • Bekanntes schwerwiegendes hämatologisches unerwünschtes Ereignis, das durch ein Medikament unter vorheriger Erstlinientherapie verursacht wurde und sich nicht innerhalb von 7 Tagen auf eine Common Criteria for Terminology of Adverse Events (CTCAE) 5,0-Bewertung von 2 oder weniger erholt.
6. Erhalt eines festen Organs oder einer hämatologischen Transplantation (z. B. vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder Vollbluttransfusion innerhalb von 120 Tagen nach der Probenentnahme während des Studienzeitraums)
7. Probanden mit schwerer Verschlechterung der Lungenfunktion (d. h. FEV1 oder DLCO < 60 % des Vorhersagewerts). Frühere interstitielle Lungenerkrankung, medikamenteninduzierte interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidhormontherapie erfordert, oder aktuelle klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich interstitieller Veränderungen in der Lunge), durch Immuntherapie induzierte Immunpneumonitis vom Grad 3 oder höher oder die zum Abbruch der Behandlung führt;
8. aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Therapie erfordert (z. B. Einnahme von krankheitslindernden Arzneimitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Alternative Therapien (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gelten nicht als systemische Therapie;
9. Physiologische Dosen von Glukokortikoiden (≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) sind für die Diagnose einer Immunschwäche zulässig oder wenn eine systemische Glukokortikoidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studie erhalten wird;
10. Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, mit Ausnahme eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut und/oder eines radikal resezierten Karzinoms in situ, das untersucht und klinisch geheilt wurde;
11. Impfung mit Lebendimpfstoffen, einschließlich abgeschwächter Lebendimpfstoffe, ausgenommen inaktivierte Impfstoffe, innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis (Zyklus 1, Tag 1);
12. aktive Tuberkulose, wie vom Prüfer festgestellt, wie z. B. ein positiver Tuberkulin (PPD)-Test (Knotendurchmesser > 10 mm), ein positiver T-SPOT-Test, eine Tuberkulose-Läsion im Röntgenbild/CT des Brustkorbs oder andere positive Routinebefunde klinisches Screening (mit Ausnahme derjenigen, die durch eine vom Prüfer beurteilte standardisierte Anti-TB-Behandlung geheilt wurden);

13. Personen mit aktiven Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) und humanes Immundefizienzvirus (HIV); (1) Aktive HCV- und HIV-Infektion, d. h. positive Testergebnisse für die jeweiligen Antikörper; 2) Unbehandelte aktive Hepatitis B, definiert als HBsAg-positiv mit HBV-DNA ≥1000 IU/ml oder HBcAb-positiv mit HBV-DNA ≥1000 IU/ml; Es können jedoch auch Studienteilnehmer eingeschrieben werden, die folgende Voraussetzungen erfüllen:

    • HBsAg-positiv mit HBV-DNA <1000 IE/ml vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Studienteilnehmer sollten eine Anti-HBV-Therapie erhalten, um eine virale Reaktivierung während des gesamten Studienbehandlungszeitraums zu verhindern;
    • Bei HBsAg-negativen, HBcAb-positiven Teilnehmern mit HBV-DNA <1000 IE/ml sollten die Studienteilnehmer während der gesamten Dauer der Studienbehandlung auf HBV-DNA getestet werden. 14.
14. Überempfindlichkeit gegen die in der Studie verwendeten Medikamente oder deren Bestandteile;
15. Schluckbeschwerden oder eine aktive Verdauungsstörung haben oder sich einer größeren Magen-Darm-Operation unterzogen haben, die die Verabreichung oder Absorption des Prüfpräparats erheblich beeinträchtigen kann (z. B. ulzerative Läsionen, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, unkontrollierbare Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Malabsorption). Syndrome);
16. die nach Meinung des Prüfers nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet sind.