En enkeltarms, fase Ⅰb-studie av golidocitinib kombinert med anti-PD-1 for behandling av tidligere behandlet NSCLC

Inkluderingskriterier:

1. kunne gi signert og datert informert samtykke, inkludert overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i Informed Consent Form (ICF) og i denne protokollen;
2. være ≥ 18 år gammel, mann eller kvinne, på tidspunktet for signering av ICF;
3. ECOG-score på 0 eller 1;
4. forventet levealder ≥ 3 måneder;
5. pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet NSCLC diagnostisert som lokalt avansert (stadium IIIB/IIIC), metastatisk eller tilbakevendende (stadium IV) ifølge International Association for the Study of Lung Cancer og Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8. utgave av TNM-stadie av lungekreft, som ikke er egnet for radikal kirurgi eller samtidig strålebehandling;
6. tidligere behandling med et førstelinjeregime av PD-1 monoklonalt antistoff (inkludert, men ikke begrenset til, navulizumab, pabolizumab, treprostinil, sindilizumab, karelizumab, tirilizumab og pegfilgrastimab) i kombinasjon med eller uten førstelinjeregime med platinaholdig kjemoterapi, med et best-case utfall av CR/PR/SD som varer i minst 6 uker;
7. intoleranse mot standard kjemoterapi eller avslag på kjemoterapi;
8. minst én målbar lesjon (RECIST v1.1);

9. tilstrekkelig benmargsreserve og organsystemfunksjonell reserve, som oppsummert nedenfor:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L under forhold som ikke mottar vekstfaktorstøtte.
   • Blodplater ≥ 100 × 109/L under forhold uten vekstfaktorstøtte eller transfusjon.
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL uten transfusjon eller mottak av erytropoietin.
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN; hvis Gilbert syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) er tilstede, bør total bilirubin være ≤ 3 × ULN.
   • ALT og AST ≤ 2,5 × ULN; for pasienter med dokumenterte levermetastaser, ASAT- og ALAT-nivåer ≤ 5 × ULN.
   • Blodkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden, eller urinkreatininclearance ≥ 50 mL/min målt over 24 timer.

10. For pasienter med metastaser i sentralnervesystemet må følgende betingelser være oppfylt for påmelding:

    • Fravær av nevrologiske symptomer eller stabilisering av symptomer i minst 2 uker med lokal terapi, ikke behov for kortikosteroider eller antiepileptika, og seponering av hormonbehandling innen 3 dager før første studielegemiddeladministrasjon;
    • Hvis den metastatiske lesjonen i hjernen har blitt behandlet lokalt (strålebehandling eller kirurgi), bør det være et vindu på ≥ 2 uker før første administrasjon av studiemedikamentet for å sikre at bivirkninger relatert til lokal behandling er redusert til CTCAE ≤ grad 1.
11. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ urin og/eller serum (hvis urintesten ikke er bekreftet negativ) graviditetstest utført innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet; WOCBP eller mannen og hans WOCBP-partner bør godta å ta en urin og/eller serum (hvis urinprøven ikke er bekreftet negativ) graviditetstest fra tidspunktet for signering av ICF til siste dose på 6 måneder etter bruk av studiemedikamentet å bruke effektiv prevensjon.

Ekskluderingskriterier:

1. histopatologisk bekreftet tilstedeværelse av en blanding av NSCLC og småcellet lungekreftkomponenter;
2. den kjente tilstedeværelsen av en EGFR-sensitiv mutasjon/ekson 20-innsettingsmutasjon eller ALK/ROS1/RET-fusjon eller MET14-hoppmutasjon;
3. kjent tilstedeværelse av interstitiell pneumonitt/immun pneumonitt eller interstitielle forandringer
4. den kjente tilstedeværelsen av ryggmargskompresjon eller meningeale metastaser;

5. en historie om noen av følgende:

   • Deltar for tiden i en intervensjonell klinisk studiebehandling og ethvert medikament som fortsatt er i utviklingsfasen som krever utvasking på 5 halveringstider (eller diskuter med studieteamet);
   • Mottok palliativ strålebehandling innen 2 uker før første dose, for mer enn 30 % av benmargen for strålebehandling eller omfattende strålebehandling, som må fullføres innen 4 uker før første dose;
   • For tiden mottar (eller kan ikke slutte å bruke) medisiner, urtetilskudd og matvarer som er kjent for å være potente indusere eller potente hemmere av CYP3A minst 1 uke før første dose;
   • Tilstedeværelse av en bivirkning på grunn av tidligere behandling via CTCAE > grad 1 (med unntak av enhver grad av alopecia) før den første dosen;
   • Kjent alvorlig hematologisk uønsket hendelse forårsaket av et medikament på tidligere førstelinjebehandling som ikke gjenoppretter seg innen 7 dager til en Common Criteria for Terminology of Adverse Events (CTCAE) 5.0 rating på 2 eller mindre.
6. mottak av et solid organ eller hematologisk transplantasjon (f.eks. tidligere allogen benmargstransplantasjon eller fullblodstransfusjon innen 120 dager etter prøvetaking i løpet av studieperioden)
7. personer med alvorlig lungefunksjonssvikt (dvs. enhver FEV1 eller DLCO < 60 % av forventet). Tidligere interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krever steroidhormonbehandling eller nåværende klinisk aktiv interstitiell lungesykdom (inkludert interstitielle endringer i lungene), immunterapiindusert immunpneumonitt av grad 3 eller høyere eller som resulterer i behandlingsavslutning;
8. aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk terapi (f.eks. bruk av sykdomsdempende legemidler, kortikosteroider eller immunsuppressiva) innen 2 år før første dose. Alternative terapier (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) regnes ikke som systemisk terapi;
9. fysiologiske doser av glukokortikoider (≤10 mg/dag prednison eller tilsvarende) er tillatt for en diagnose av immunsvikt eller hvis systemisk glukokortikoidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi mottas innen 7 dager før den første dosen av studien;
10. diagnose av en annen malignitet innen 5 år før den første dosen, med unntak av basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden og/eller radikalt resekert karsinom in situ som er evaluert og klinisk kurert;
11. vaksinasjon med levende vaksiner, inkludert levende svekkede vaksiner, unntatt inaktiverte vaksiner, innen 30 dager før første dose (syklus 1, dag 1);
12. aktiv tuberkulose som bestemt av etterforskeren, for eksempel en positiv tuberkulin (PPD)-test (knutediameter > 10 mm), en positiv T-SPOT-test, en tuberkuloselesjon på røntgen/CT av thorax eller andre positive funn basert på rutine klinisk screening (bortsett fra de som er kurert ved standardisert anti-TB-behandling som vurdert av etterforskeren);

13. personer med aktive infeksjoner, inkludert men ikke begrenset til hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV) humant immunsviktvirus (HIV); (1) Aktiv HCV- og HIV-infeksjon, dvs. positive testresultater for de respektive antistoffene; 2) Ubehandlet aktiv hepatitt B, definert som HBsAg-positiv med HBV-DNA ≥1000 IE/ml eller HBcAb-positiv med HBV-DNA ≥1000 IE/ml; studiedeltakere som oppfyller følgende betingelser kan imidlertid også bli registrert:

    • HBsAg-positiv med HBV-DNA <1000 IE/ml før den første dosen av studiemedikamentet, bør studiedeltakerne motta anti-HBV-behandling for å forhindre viral reaktivering gjennom hele studiebehandlingsperioden;
    • For HBsAg-negative, HBcAb-positive deltakere med HBV-DNA <1000 IE/ml, bør studiedeltakerne testes for HBV-DNA under hele studiebehandlingens varighet. 14.
14. overfølsomhet overfor medisinene som brukes i studien eller deres komponenter;
15. har problemer med å svelge, eller har en aktiv fordøyelsessykdom, eller har gjennomgått større gastrointestinale kirurgiske inngrep som kan forstyrre administreringen eller absorpsjonen av utprøvingsmedisinen (f.eks. ulcerøse lesjoner, manglende evne til å svelge medisiner, ukontrollerbar kvalme, oppkast, diaré og malabsorpsjon) syndromer);
16. som etter etterforskeren ikke er egnet for å delta i denne studien.