Uno studio di fase Ⅰb a braccio singolo su golidocitinib combinato con anti-PD-1 per il trattamento del NSCLC precedentemente trattato

Criteri di inclusione:

1. essere in grado di fornire un consenso informato firmato e datato, inclusa l'adesione ai requisiti e alle limitazioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo;
2. avere ≥ 18 anni, maschio o femmina, al momento della firma dell'ICF;
3. Punteggio ECOG pari a 0 o 1;
4. aspettativa di vita ≥ 3 mesi;
5. pazienti con NSCLC confermato istologicamente o citologicamente e diagnosticato come localmente avanzato (Stadio IIIB/IIIC), metastatico o ricorrente (Stadio IV) secondo l'International Association for the Study of Lung Cancer e il Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8a edizione del la stadiazione TNM del cancro del polmone, che non sono idonei alla chirurgia radicale o alla radioterapia concomitante;
6. precedente trattamento con un regime di prima linea di anticorpo monoclonale PD-1 (inclusi, ma non limitati a, navulizumab, pabolizumab, treprostinil, sindilizumab, karelizumab, tirilizumab e pegfilgrastimab) in combinazione con o senza un regime di prima linea contenente platino chemioterapia, con un esito migliore di CR/PR/SD che dura almeno 6 settimane;
7. intolleranza alla chemioterapia standard o rifiuto della chemioterapia;
8. almeno una lesione misurabile (RECIST v1.1);

9. adeguata riserva di midollo osseo e riserva funzionale del sistema di organi, come riassunto di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L in condizioni che non ricevono il supporto del fattore di crescita.
   • Piastrine ≥ 100 × 109/L in condizioni di assenza di supporto di fattori di crescita o trasfusione.
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL senza trasfusione o somministrazione di eritropoietina.
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN; se è presente la sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia non coniugata), la bilirubina totale deve essere ≤ 3 × ULN.
   • ALT e AST ≤ 2,5 × ULN; per i pazienti con metastasi epatiche documentate, livelli di AST e ALT ≤ 5 × ULN.
   • Creatinina ematica ≤ 1,5 × ULN, o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min calcolata con il metodo Cockcroft-Gault, o clearance della creatinina urinaria ≥ 50 ml/min misurata nell'arco di 24 ore.

10. Per i pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale, per l'arruolamento devono essere soddisfatte le seguenti condizioni:

    • Assenza di sintomi neurologici o stabilizzazione dei sintomi per almeno 2 settimane con terapia locale, nessuna necessità di corticosteroidi o farmaci antiepilettici e cessazione della terapia ormonale entro 3 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
    • Se la lesione metastatica cerebrale è stata trattata localmente (radioterapia o intervento chirurgico), deve esserci una finestra di ≥ 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio per garantire che gli eventi avversi correlati al trattamento locale siano stati ridotti a CTCAE ≤ Grado 1.
11. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo sulle urine e/o sul siero (se il test delle urine non è confermabilmente negativo) eseguito entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; il WOCBP o l'uomo e il suo partner WOCBP devono accettare di sottoporsi a un test di gravidanza su urina e/o siero (se il test delle urine non è confermabilmente negativo) dal momento della firma dell'ICF fino all'ultima dose di 6 mesi dopo l'uso del farmaco in studio utilizzare una contraccezione efficace.

Criteri di esclusione:

1. presenza confermata istopatologicamente di una miscela di NSCLC e componenti del cancro polmonare a piccole cellule;
2. la presenza nota di una mutazione sensibile all'EGFR/mutazione di inserzione dell'esone 20 o di fusione ALK/ROS1/RET o di mutazione di salto MET14;
3. la presenza nota di polmonite interstiziale/polmonite immunitaria o alterazioni interstiziali
4. la presenza nota di compressione del midollo spinale o di metastasi meningee;

5. una storia di uno dei seguenti:

   • Attualmente partecipante a uno studio clinico interventistico sul trattamento e su qualsiasi farmaco ancora in fase di sviluppo che richieda un washout di 5 emivite (o discutere con il team di studio);
   • Ha ricevuto radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima dose, per più del 30% del midollo osseo per radioterapia o radioterapia estesa, che deve essere completata entro 4 settimane prima della prima dose;
   • Attualmente in cura (o non in grado di interrompere l'uso di) farmaci, integratori a base di erbe e alimenti noti per essere potenti induttori o potenti inibitori del CYP3A almeno 1 settimana prima della prima dose;
   • Presenza di un evento avverso dovuto a una precedente terapia tramite CTCAE > Grado 1 (ad eccezione di qualsiasi grado di alopecia) prima della prima dose;
   • Evento avverso ematologico grave noto causato da un farmaco in precedente terapia di prima linea che non si risolve entro 7 giorni con una valutazione CTCAE (Common Criteria for Terminology of Adverse Events) 5.0 pari o inferiore a 2.
6. ricevimento di un organo solido o trapianto ematologico (ad esempio, precedente trapianto di midollo osseo allogenico o trasfusione di sangue intero entro 120 giorni dalla raccolta del campione durante il periodo di studio)
7. soggetti con grave declino della funzionalità polmonare (vale a dire, qualsiasi FEV1 o DLCO < 60% del previsto). Precedente malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede terapia con ormoni steroidei o malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva in corso (comprese alterazioni interstiziali nei polmoni), polmonite immunitaria indotta da immunoterapia di grado 3 o superiore o che ha comportato l'interruzione del trattamento;
8. malattia autoimmune attiva che richiede terapia sistemica (ad esempio, uso di farmaci attenuanti, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. Le terapie alternative (ad esempio tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non sono considerate terapia sistemica;
9. dosi fisiologiche di glucocorticoidi (≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente) sono consentite per una diagnosi di immunodeficienza o se viene ricevuta una terapia sistemica con glucocorticoidi o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dello studio;
10. diagnosi di un altro tumore maligno nei 5 anni precedenti la prima dose, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle e/o del carcinoma in situ resecato radicalmente che è stato valutato e clinicamente curato;
11. vaccinazione con vaccini vivi, compresi vaccini vivi attenuati, ad eccezione dei vaccini inattivati, entro 30 giorni prima della prima dose (Ciclo 1, Giorno 1);
12. tubercolosi attiva determinata dallo sperimentatore, come un test della tubercolina (PPD) positivo (diametro del nodulo > 10 mm), un test T-SPOT positivo, una lesione tubercolare alla radiografia/TC del torace o altri risultati positivi basati su esami di routine screening clinico (ad eccezione dei pazienti curati con un trattamento anti-TBC standardizzato valutato dallo sperimentatore);

13. soggetti con infezioni attive, incluso ma non limitato al virus dell'epatite B (HBV), al virus dell'epatite C (HCV) e al virus dell'immunodeficienza umana (HIV); (1) Infezione attiva da HCV e HIV, ovvero risultati positivi dei test per i rispettivi anticorpi; 2) Epatite B attiva non trattata, definita come HBsAg-positiva con HBV DNA ≥1000 UI/ml o HBcAb-positiva con HBV DNA ≥1000 UI/ml; possono tuttavia essere iscritti anche i partecipanti allo studio che soddisfano le seguenti condizioni:

    • HBsAg-positivi con HBV DNA <1000 UI/ml prima della prima dose del farmaco in studio, i partecipanti allo studio devono ricevere una terapia anti-HBV per prevenire la riattivazione virale durante tutto il periodo di trattamento dello studio;
    • Per i partecipanti HBsAg negativi e HBcAb positivi con HBV DNA <1000 UI/ml, i partecipanti allo studio dovranno essere testati per l'HBV DNA per tutta la durata del trattamento in studio. 14.
14. ipersensibilità ai farmaci utilizzati nello studio o ai loro componenti;
15. hanno difficoltà a deglutire, o hanno un disturbo digestivo attivo, o sono stati sottoposti a interventi di chirurgia gastrointestinale importante che possono interferire in modo significativo con la somministrazione o l'assorbimento del farmaco in studio (ad esempio, lesioni ulcerative, incapacità di deglutire farmaci, nausea incontrollabile, vomito, diarrea e malassorbimento sindromi);
16. che, a giudizio dello sperimentatore, non sono idonei a partecipare a questo studio.