Одногрупповое исследование фазы Ⅰb голидоцитиниба в сочетании с анти-PD-1 для лечения ранее леченного НМРЛ

Критерии включения:

1. иметь возможность предоставить подписанное и датированное информированное согласие, включая соблюдение требований и ограничений, перечисленных в Форме информированного согласия (ICF) и в настоящем протоколе;
2. быть ≥ 18 лет, мужского или женского пола, на момент подписания МКФ;
3. оценка ECOG 0 или 1;
4. ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;
5. пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным НМРЛ, диагностированным как местно-распространенный (стадия IIIB/IIIC), метастатический или рецидивирующий (стадия IV) по данным Международной ассоциации по изучению рака легких и Объединенного комитета по американской классификации рака, 8-е издание стадия рака легких по TNM, не подходящая для радикального хирургического вмешательства или одновременной лучевой терапии;
6. предшествующее лечение схемой первой линии моноклональных антител PD-1 (включая, помимо прочего, навулизумаб, паболизумаб, трепростинил, синдилизумаб, карелизумаб, тирилизумаб и пегфилграстимаб) в сочетании с или без схемы первой линии платиносодержащих препаратов химиотерапия с лучшим результатом ПР/ПР/СД, продолжающаяся не менее 6 недель;
7. непереносимость стандартной химиотерапии или отказ от химиотерапии;
8. по крайней мере одно измеримое поражение (RECIST v1.1);

9. адекватный резерв костного мозга и функциональный резерв системы органов, как описано ниже:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 109/л в условиях отсутствия поддержки факторами роста.
   • Тромбоциты ≥ 100 × 109/л в условиях отсутствия поддержки факторов роста или переливания крови.
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл без переливания или приема эритропоэтина.
   • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН; если присутствует синдром Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия), общий билирубин должен быть ≤ 3 × ВГН.
   • АЛТ и АСТ ≤ 2,5 × ВГН; у пациентов с подтвержденными метастазами в печени уровни АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН.
   • Креатинин крови ≤ 1,5 × ВГН, или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта, или клиренс креатинина в моче ≥ 50 мл/мин, измеренный в течение 24 часов.

10. Для включения пациентов с метастазами в центральную нервную систему должны быть соблюдены следующие условия:

    • Отсутствие неврологических симптомов или стабилизация симптомов в течение как минимум 2 недель при местной терапии, отсутствие необходимости в кортикостероидах или противоэпилептических препаратах и ​​прекращение гормональной терапии в течение 3 дней до первого введения исследуемого препарата;
    • Если метастатическое поражение головного мозга лечилось локально (лучевая терапия или хирургическое вмешательство), перед первым введением исследуемого препарата должен пройти период ≥ 2 недель, чтобы гарантировать, что побочные эффекты, связанные с местным лечением, снизились до CTCAE ≤ степени 1.
11. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче и/или сыворотке (если анализ мочи не является подтвержденно отрицательным) в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата; WOCBP или мужчина и его партнер WOCBP должны согласиться пройти тест на беременность в моче и/или сыворотке крови (если анализ мочи не является подтвержденно отрицательным) с момента подписания ICF до приема последней дозы в течение 6 месяцев после использования исследуемого препарата. использовать эффективную контрацепцию.

Критерии исключения:

1. гистопатологически подтвержденное наличие смеси компонентов НМРЛ и мелкоклеточного рака легкого;
2. известное наличие чувствительной к EGFR мутации/инсерционной мутации экзона 20 или слияния ALK/ROS1/RET или скачкообразной мутации MET14;
3. известное наличие интерстициального пневмонита/иммунного пневмонита или интерстициальных изменений
4. известное наличие компрессии спинного мозга или менингеальных метастазов;

5. история любого из следующих событий:

   • В настоящее время участвует в интервенционном клиническом исследовании, и любой препарат, все еще находящийся на стадии разработки, требует вымывания в течение 5 периодов полураспада (или обсудите с исследовательской группой);
   • Получали паллиативную лучевую терапию в течение 2 недель до первой дозы, для более чем 30% костного мозга для лучевой терапии или обширную лучевую терапию, которую необходимо завершить в течение 4 недель до первой дозы;
   • В настоящее время принимаете (или не можете прекратить прием) лекарства, травяные добавки и продукты питания, которые, как известно, являются мощными индукторами или сильными ингибиторами CYP3A, по крайней мере, за 1 неделю до первой дозы;
   • Наличие нежелательного явления в результате предшествующей терапии по CTCAE > степени 1 (за исключением алопеции любой степени) до приема первой дозы;
   • Известные серьезные гематологические нежелательные явления, вызванные препаратом, ранее применявшимся в терапии первой линии, которые не проходят в течение 7 дней до уровня 5,0 по Общим критериям терминологии нежелательных явлений (CTCAE), равного 2 или меньше.
6. получение паренхиматозного органа или гематологического трансплантата (например, предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или переливание цельной крови в течение 120 дней с момента сбора образца в течение периода исследования)
7. субъекты с тяжелым снижением функции легких (т. е. любой ОФВ1 или DLCO < 60% от прогнозируемого). Перенесенное интерстициальное заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, вызванное приемом лекарств, радиационный пневмонит, требующий терапии стероидными гормонами, или текущее клинически активное интерстициальное заболевание легких (включая интерстициальные изменения в легких), иммунный пневмонит 3-й степени или выше, вызванный иммунотерапией или приведший к прекращению лечения;
8. активное аутоиммунное заболевание, требующее системной терапии (например, использование препаратов, смягчающих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов) в течение 2 лет до приема первой дозы. Альтернативные методы лечения (например, тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считаются системной терапией;
9. физиологические дозы глюкокортикоидов (преднизолон <10 мг/день или его эквивалент) разрешены для диагностики иммунодефицита или если в течение 7 дней до первой дозы исследования проводится системная терапия глюкокортикоидами или любая другая форма иммуносупрессивной терапии;
10. диагноз другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до введения первой дозы, за исключением базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи и/или радикально резецированной карциномы in situ, которая была оценена и клинически излечена;
11. вакцинация живыми вакцинами, в том числе живыми аттенуированными вакцинами, за исключением инактивированных вакцин, в течение 30 дней до введения первой дозы (Цикл 1, День 1);
12. активный туберкулез по определению исследователя, например, положительный туберкулиновый тест (PPD) (диаметр узла > 10 мм), положительный тест T-SPOT, туберкулезное поражение при рентгенографии грудной клетки/КТ или другие положительные результаты, основанные на рутинных исследованиях. клинический скрининг (за исключением тех, кто излечился стандартным противотуберкулезным лечением по оценке исследователя);

13. субъекты с активными инфекциями, включая, помимо прочего, вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HCV) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); (1) Активная инфекция ВГС и ВИЧ, т.е. положительные результаты тестов на соответствующие антитела; 2) нелеченный активный гепатит В, определяемый как HBsAg-положительный с ДНК HBV ≥1000 МЕ/мл или HBcAb-положительный с ДНК HBV ≥1000 МЕ/мл; однако участники исследования, отвечающие следующим условиям, также могут быть зачислены:

    • HBsAg-положительный с ДНК HBV <1000 МЕ/мл до приема первой дозы исследуемого препарата, участники исследования должны получать терапию против HBV для предотвращения реактивации вируса на протяжении всего периода исследуемого лечения;
    • Для HBsAg-отрицательных и HBcAb-положительных участников с ДНК HBV <1000 МЕ/мл участники исследования должны пройти тестирование на ДНК HBV на протяжении всего периода исследуемого лечения. 14.
14. повышенная чувствительность к применяемым в исследовании препаратам или их компонентам;
15. у вас есть трудности с глотанием, активное расстройство пищеварения или вы перенесли серьезное хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте, которое может существенно помешать введению или всасыванию исследуемого препарата (например, язвенные поражения, неспособность глотать лекарства, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея и нарушение всасывания). синдромы);
16. которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в данном исследовании.