Jednoramienne badanie fazy Ⅰb dotyczące stosowania golidocytynibu w skojarzeniu z anty-PD-1 w leczeniu wcześniej leczonego NSCLC

Kryteria włączenia:

1. być w stanie wyrazić podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę, w tym przestrzegać wymogów i ograniczeń wymienionych w Formularzu Świadomej Zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole;
2. mieć ukończone 18 lat (mężczyzna lub kobieta) w momencie podpisywania umowy ICF;
3. wynik ECOG 0 lub 1;
4. oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące;
5. pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym NSCLC zdiagnozowanym jako miejscowo zaawansowany (stadium IIIB/IIIC), z przerzutami lub nawrotowy (stadium IV) według Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem Płuca i Wspólnego Komitetu ds. Amerykańskiej Klasyfikacji Nowotworów, wydanie 8. stopień zaawansowania raka płuc TNM, który nie kwalifikuje się do radykalnej operacji lub jednoczesnej radioterapii;
6. wcześniejsze leczenie schematem pierwszego rzutu przeciwciałem monoklonalnym PD-1 (w tym między innymi nawulizumabem, pabolizumabem, treprostinilem, sindilizumabem, karelizumabem, tirilizumabem i pegfilgrastymabem) w skojarzeniu ze schematem pierwszego rzutu zawierającym platynę lub bez chemioterapia, w najlepszym przypadku CR/PR/SD trwająca co najmniej 6 tygodni;
7. nietolerancja standardowej chemioterapii lub odmowa chemioterapii;
8. co najmniej jedna mierzalna zmiana (RECIST v1.1);

9. odpowiednia rezerwa szpiku kostnego i rezerwa funkcjonalna układu narządów, jak podsumowano poniżej:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l w warunkach nieotrzymujących wsparcia czynnikiem wzrostu.
   • Płytki krwi ≥ 100 × 109/l w warunkach bez wspomagania czynnikiem wzrostu i transfuzji.
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl bez transfuzji lub przyjmowania erytropoetyny.
   • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × GGN; jeśli występuje zespół Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia), stężenie bilirubiny całkowitej powinno wynosić ≤ 3 × GGN.
   • ALT i AST ≤ 2,5 × GGN; dla pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby, aktywnością AspAT i ALT ≤ 5 × GGN.
   • Kreatynina we krwi ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta lub klirens kreatyniny w moczu ≥ 50 ml/min mierzony w ciągu 24 godzin.

10. W przypadku pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, aby zostać włączeni, muszą zostać spełnione następujące warunki:

    • Brak objawów neurologicznych lub stabilizacja objawów przez co najmniej 2 tygodnie przy zastosowaniu terapii miejscowej, brak konieczności stosowania kortykosteroidów i leków przeciwpadaczkowych oraz zaprzestanie terapii hormonalnej w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszego leku badanego;
    • Jeśli zmiana przerzutowa do mózgu była leczona miejscowo (radioterapia lub zabieg chirurgiczny), przed pierwszym podaniem badanego leku powinien upłynąć ≥ 2 tygodnie, aby zapewnić, że zdarzenia niepożądane związane z leczeniem miejscowym zostały zredukowane do stopnia ≤ 1. według CTCAE.
11. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w moczu i/lub surowicy (jeśli badanie moczu nie daje jednoznacznie negatywnego wyniku) wykonanego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; WOCBP lub mężczyzna i jego partnerka WOCBP powinni wyrazić zgodę na pobranie moczu i/lub surowicy (jeżeli badanie moczu nie daje jednoznacznie negatywnego wyniku) testu ciążowego od chwili podpisania ICF do ostatniej dawki w ciągu 6 miesięcy po zastosowaniu badanego leku stosować skuteczną antykoncepcję.

Kryteria wykluczenia:

1. potwierdzona histopatologicznie obecność mieszaniny składników NSCLC i drobnokomórkowego raka płuc;
2. znana obecność mutacji wrażliwej na EGFR/insercji eksonu 20 lub fuzji ALK/ROS1/RET lub mutacji skokowej MET14;
3. znana obecność śródmiąższowego zapalenia płuc/immunologicznego zapalenia płuc lub zmian śródmiąższowych
4. znana obecność ucisku na rdzeń kręgowy lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych;

5. historia któregokolwiek z poniższych:

   • Obecnie uczestniczy w interwencyjnym badaniu klinicznym leczenia i dowolnego leku znajdującego się nadal w fazie rozwojowej wymagającego wypłukania 5 okresów półtrwania (lub omów z zespołem badawczym);
   • Otrzymali paliatywną radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, na ponad 30% szpiku kostnego w celu radioterapii lub intensywnej radioterapii, którą należy zakończyć w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
   • Obecnie otrzymuje (lub nie może zaprzestać stosowania) leków, suplementów ziołowych i żywności, o której wiadomo, że jest silnym induktorem lub silnym inhibitorem CYP3A, co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką;
   • Występowanie zdarzenia niepożądanego spowodowanego wcześniejszą terapią CTCAE > stopnia 1 (z wyjątkiem łysienia dowolnego stopnia) przed pierwszą dawką;
   • Znane poważne hematologiczne zdarzenie niepożądane spowodowane przez lek stosowany wcześniej w leczeniu pierwszego rzutu, które nie ustępuje w ciągu 7 dni i osiąga ocenę 5,0 lub niższą według Common Criteria for Terminology of Adverse Events (CTCAE).
6. otrzymanie przeszczepu narządu litego lub hematologicznego (np. poprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub transfuzja pełnej krwi w ciągu 120 dni od pobrania próbki w okresie badania)
7. pacjenci z ciężkim pogorszeniem czynności płuc (tj. dowolnym FEV1 lub DLCO < 60% wartości należnej). przebyta śródmiąższowa choroba płuc, polekowa śródmiąższowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc wymagające terapii hormonami steroidowymi lub obecnie aktywna klinicznie śródmiąższowa choroba płuc (w tym zmiany śródmiąższowe w płucach), immunologiczne zapalenie płuc stopnia 3 lub wyższego wywołane immunoterapią lub skutkujące zakończeniem leczenia;
8. aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. stosowania leków łagodzących chorobę, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki. Alternatywne terapie (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy w leczeniu niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie są uważane za terapię ogólnoustrojową;
9. fizjologiczne dawki glukokortykoidów (≤10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) są dozwolone w celu rozpoznania niedoboru odporności lub jeśli w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badania stosuje się ogólnoustrojową terapię glikokortykosteroidami lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej;
10. rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ po radykalnej resekcji, który został oceniony i wyleczony klinicznie;
11. szczepienie żywymi szczepionkami, w tym żywymi atenuowanymi szczepionkami, z wyjątkiem szczepionek inaktywowanych, w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką (cykl 1, dzień 1);
12. aktywna gruźlica określona przez badacza, taka jak dodatni wynik próby tuberkulinowej (PPD) (guzek o średnicy > 10 mm), dodatni wynik testu T-SPOT, zmiana gruźlicza na zdjęciu rentgenowskim/TK klatki piersiowej lub inne pozytywne wyniki na podstawie rutynowych badań badania kliniczne (z wyjątkiem pacjentów wyleczonych standardowym leczeniem przeciwgruźliczym, zgodnie z oceną Badacza);

13. osobników z aktywnymi infekcjami, w tym między innymi wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV); (1) Aktywne zakażenie HCV i HIV, tj. pozytywne wyniki testów na obecność odpowiednich przeciwciał; 2) Nieleczone aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, definiowane jako HBsAg-dodatnie z DNA HBV ≥1000 IU/ml lub HBcAb-dodatnie z DNA HBV ≥1000 IU/ml; przy czym do badania mogą zostać zakwalifikowani także uczestnicy, którzy spełniają następujące warunki:

    • Uczestnicy badania HBsAg-dodatnie z DNA HBV <1000 IU/ml przed pierwszą dawką badanego leku powinni otrzymać terapię anty-HBV, aby zapobiec reaktywacji wirusa przez cały okres leczenia;
    • W przypadku uczestników badania HBsAg-ujemnych i HBcAb-dodatnich z DNA HBV <1000 jm/ml, uczestnicy badania powinni być badani na obecność DNA HBV przez cały czas trwania leczenia objętego badaniem. 14.
14. nadwrażliwość na leki użyte w badaniu lub ich składniki;
15. mają trudności z połykaniem lub aktywne zaburzenia trawienia lub przeszli poważną operację przewodu pokarmowego, która może znacząco zakłócać podawanie lub wchłanianie badanego leku (np. zmiany wrzodziejące, niemożność połykania leków, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka i zespół złego wchłaniania) zespoły);
16. które w opinii badacza nie nadają się do udziału w tym badaniu.