Nye tilgange til behandling af hypothyroidisme

Hypothyroidisme er en almindelig tilstand forbundet med for høj kardiovaskulær risiko og dårlig livskvalitet, som ikke ophæves fuldstændigt ved behandling med levothyroxin (syntetisk T4, LT4), potentielt på grund af manglende evne til at kompensere for tabet af T3 udskilt af skjoldbruskkirtlen. Eksperimentelle data i dyremodeller indikerer, at kun kombination LT4 og liothyronin (syntetisk T3, LT3) kan genoprette normale koncentrationer af skjoldbruskkirtelhormoner på tværs af vævene, som er målet for den hormonelle virkning. Kliniske forsøg baseret på LT4/LT3-kombinationsterapi og udtørrede skjoldbruskkirtelekstrakter (indeholdende T3) har givet modstridende data, men de mange resultater indikerer en præference for T3-holdige behandlinger sammenlignet med LT4 alene. Omvendt giver den korte halveringstid af T3 anledning til bekymring for kardiovaskulær toksicitet på grund af fluktuerende niveauer af T3, især når LT3 ordineres i enkeltdosis. Ingen undersøgelse har systematisk vurderet den optimale dosis og hyppighed af LT3-administration i LT4/LT3-kombinationsbehandling. Der er et udækket behov for at definere et sikkert, effektivt og gennemførligt regime, der skal anvendes i store forsøg med det formål at vurdere LT4/LT3-terapiens effektivitet og sikkerhed.

Vi har udført kliniske undersøgelser med det formål at karakterisere farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​LT3, og for nylig afsluttede vi et R21-sponsoreret LT4/LT3-kombinationsterapi klinisk forsøg med patienter, der gennemgår total thyreoidektomi. Dataene tyder på, at LT4/LT3 kombinationsbehandling er effektiv til at normalisere thyreoideahormonniveauer og til at forhindre stigning i serumkolesterol og vægt sammenlignet med LT4 alene. Desuden ser vores resultater fra en tidligere undersøgelse ud til at ophæve en klinisk rolle med hurtig T3-virkning, der understøtter brugen af ​​LT3 i enkelt administration. Disse oprindelige resultater tjener som grundlag for det nuværende forslag.

Hypotese: En én gang daglig administration af LT4/LT3 kombinationsterapi vil være (i) effektiv, men sikker, (ii) sammenlignelig med en to gange daglig LT4/LT3 administrationsbehandling og (iii) overlegen i forhold til LT4 behandling med hensyn til at forbedre klinisk relevante skjoldbruskkirtelindeks. hormonvirkning.

For at teste denne hypotese foreslår vi et randomiseret, tre-armet, dobbeltblindt, kontrolleret, eskalerende dosis parallel pilotundersøgelse, hvor 90 patienter med hypothyroidisme (30 hver gruppe) vil blive randomiseret til seks måneders behandling med LT4, LT4/LT3 med LT3 én gang dagligt eller LT4/LT3 med LT3 to gange dagligt.

Denne nye og stringente undersøgelse baseret på vores originale observationer vil udfylde videnshullet for virkninger og dosering af LT4/LT3 kombinationsterapi, og lægge grundlaget for store multicenterforsøg, der kan demonstrere effektiviteten (eller mangel på samme) af LT4/LT3. kombinationsterapi, der opfylder målene i PAS-23-086.