Nye tilnærminger til behandling av hypotyreose

Hypotyreose er en vanlig tilstand assosiert med overdreven kardiovaskulær risiko og dårlig livskvalitet som ikke oppheves fullstendig ved behandling med levotyroksin (syntetisk T4, LT4), potensielt på grunn av manglende evne til å kompensere for tapet av T3 utskilt av skjoldbruskkjertelen. Eksperimentelle data i dyremodeller indikerer at bare kombinasjon LT4 og liotyronin (syntetisk T3, LT3) kan gjenopprette normale konsentrasjoner av skjoldbruskkjertelhormoner på tvers av vevet målet for den hormonelle virkningen. Kliniske studier basert på LT4/LT3-kombinasjonsterapi og uttørkede skjoldbruskkjertelekstrakter (som inneholder T3) har gitt motstridende data, men flertallet av resultatene indikerer en preferanse mot T3-holdige terapier sammenlignet med LT4 alene. Omvendt utgjør den korte halveringstiden til T3 bekymring for kardiovaskulær toksisitet på grunn av svingende nivåer av T3, spesielt når LT3 er foreskrevet i enkeltdose. Ingen studie har systematisk vurdert den optimale dosen og frekvensen av LT3-administrasjon i LT4/LT3-kombinasjonsbehandling. Det er et udekket behov for å definere et trygt, effektivt og gjennomførbart regime som skal brukes i store studier rettet mot å vurdere LT4/LT3-behandlingens effekt og sikkerhet.

Vi har utført kliniske studier med sikte på å karakterisere farmakokinetikken og farmakodynamikken til LT3, og mer nylig fullførte vi en R21-sponset LT4/LT3-kombinasjonsbehandling klinisk studie hos pasienter som gjennomgår total tyreoidektomi. Dataene tyder på at LT4/LT3-kombinasjonsbehandling er effektiv for å normalisere nivåene av skjoldbruskkjertelhormoner og for å forhindre økning i serumkolesterol og vekt sammenlignet med LT4 alene. Dessuten ser resultatene våre fra en tidligere studie ut til å oppheve en klinisk rolle med rask T3-handling, som støtter bruken av LT3 i enkeltadministrasjon. Disse opprinnelige funnene fungerer som grunnlag for det nåværende forslaget.

Hypotese: En administrasjon av LT4/LT3 kombinasjonsbehandling én gang daglig vil være (i) effektiv, men trygg, (ii) sammenlignbar med et administrasjonsregime med LT4/LT3 to ganger daglig, og (iii) overlegen LT4-behandling når det gjelder å forbedre klinisk relevante skjoldbruskindekser. hormonvirkning.

For å teste denne hypotesen foreslår vi en randomisert, trearmet, dobbeltblind, kontrollert, eskalerende dose parallell pilotstudie der 90 pasienter med hypotyreose (30 hver gruppe) vil bli randomisert til seks måneders behandling med LT4, LT4/LT3. med LT3 én gang daglig, eller LT4/LT3 med LT3 to ganger daglig.

Denne nye og strenge studien basert på våre originale observasjoner vil fylle kunnskapsgapet om effekter og dosering av LT4/LT3-kombinasjonsterapi, og legge grunnlaget for store multisenterstudie(r) som kan demonstrere effektiviteten (eller mangelen på det) av LT4/LT3. kombinasjonsterapi, som oppfyller målene til PAS-23-086.