HER2-PET-billeddannelse ved HER2-lav brystkræft

Ifølge Canadian Cancer Society anslås det, at der var 28.600 nye tilfælde af brystkræft og 5.500 dødsfald på grund af sygdommen i Canada i 2022. Tidlig fase, østrogenreceptor-positive (ER+) tumorlæsioner behandles normalt med resektion, kemoterapi og derefter hormonbehandling og har den bedste prognose for helbredelse1. Tilfælde med metastaser2, receptornegative (ER-)3 og/eller recidiv4 har dog et dårligt resultat og øget dødelighed. Overekspression af pro-onkogenet Human Epithelial growth factor Receptor 2 (HER2), med eller uden ER-ekspression, er imidlertid forbundet med mere aggressive kræftformer med dårlige prognoser5. ER- og HER2-status er således to af de vigtigste prognostiske faktorer for brystkræft og overvåges rutinemæssigt på biopsi- og tumorresektionsprøver i patologi. HER2-status er også vigtig at kende i en række kræftformer, herunder esophageal,6 gastrisk,7 ovarie,8 endometrial,9 og lunge.10

Det er imidlertid blevet rapporteret, at hos brystkræftpatienter med HER2-overekspression behandlet med en kombination af kemoterapi og Herceptin (trastuzumab), et HER2-målrettet antistof, vil status for et potentielt recidiv være HER2- i 43 % af tilfældene.11 Der er fundet en receptorstatusmismatch mellem primære læsioner og metastatiske steder hos 15 % af patienterne for HER2 ved indledende oparbejdning.12-13 Disse data viser, at et betydeligt antal metastaserende og/eller tilbagevendende brystkræfttilfælde har heterogen sygdom, for hvilken konventionelle primære og lokoregionale biopsimetoder ikke vil kunne identificere den optimale behandlingsplan og give en nøjagtig prognose.

Selvom gennemførligheden af ​​at tage biopsier fra mistænkte metastatiske steder har vist sig at overvåge status for distale læsioner14, er det vanskeligt eller umuligt at tage biopsiprøver fra alle kendte og mistænkte steder for hver patient, især uden at kende den præcise metastatiske status for hver patient . Dette fund fremhæver derfor behovet for en pan-body og ikke-invasiv metode til vurdering og påvisning af HER2 for bedre kræftbehandling og bedre brug af målrettede terapier.

Adskillige medicinske billeddiagnostiske modaliteter tillader påvisning og overvågning af helkropskræft. Blandt disse anvendes [18F]-fluordeoxyglucose (FDG) positronemissionstomografi (PET) rutinemæssigt til den indledende vurdering og iscenesættelse16 samt til monitorering af kræftbehandling15, og dette med høj følsomhed og præcision. På den anden side er FDG ikke et tumorspecifikt sporstof, og dets optagelse afspejler kun den relative aviditet af et givet væv for glukose. Følgelig kan den fysiologiske fordeling og/eller tilstedeværelsen af ​​ikke-cancerøse patologier reducere tumorkontrast, endda maskere visse læsioner eller føre til falske positive17.

Trastuzumab og andre antistoffer rettet mod HER2 (Kadcyla, pertuzumab osv.) er almindeligt anvendt i klinikken og er meget effektive immunterapier til behandling af disse meget aggressive og tidligere meget vanskelige at behandle tumorer. Nogle få grupper har allerede radiomærket trastuzumab med zirconium-89 ([89Zr]-DFO-trastuzumab), og animal18 og human19 PET-billeddannelsesundersøgelser er blevet udført med succes. I 2016 blev de første data afledt af PET-billeddannelse af human dosimetri og biodistribution af [89Zr]-DFO-trastuzumab rapporteret af en amerikansk gruppe20,24. For nylig er det også lykkedes vores forskergruppe at producere [89Zr]-DFO-trastuzumab med en bedre molær aktivitet (~25 MBq/nmol) end den hidtil rapporterede andre steder21-22. En præklinisk protokol for PET-billeddannelse med 4FMFES (et ER-sporstof) og [89Zr]-DFO-trastuzumab i rækkefølge på mus med ER+- og HER2+-tumorer blev udviklet, hvilket muliggør påvisning og identifikation med høj kontrast af læsioner med forskellig ER- og HER2-status21- 22. Ingen bivirkninger blev påvist under de prækliniske procedurer, hvilket indikerer, at formuleringen er tilstrækkelig. Med udgangspunkt i disse resultater og den ekspertise, der er udviklet under disse projekter, sigter vi mod at transponere [89Zr]-DFO-trastuzumab PET-billeddannelse til klinikken under et fase II-studie på en kohorte af patienter med HER2-lav cancer (IHC af HER 2 til 1) + eller 2+ ud af 3)25. Mere specifikt sigter denne billeddannelsesprotokol på at vurdere HER2-status26 i hele kroppen og dermed være i stand til at påvise tilfælde med heterogen sygdom, ud over standard lokoregionale biopsier. En klinisk fase II med fokus på evalueringen af ​​en PET/CT-protokol ved hjælp af [89Zr]-DFO-trastuzumab i rækkefølge efter klinisk ordineret FDG på patienter vil blive udført for at producere, hvad der svarer til en helkropsbiopsi af HER2 ved billeddannelse. .