HER2-PET-kuvantaminen matalan HER2-rintasyövän hoidossa

Kanadan syöpäyhdistyksen mukaan Kanadassa vuonna 2022 arvioitiin 28 600 uutta rintasyöpätapausta ja 5 500 taudin aiheuttamaa kuolemaa. Varhaisessa vaiheessa estrogeenireseptoripositiivisia (ER+) kasvainleesioita hoidetaan yleensä resektiolla, kemoterapialla ja sitten hormonihoidolla, ja niillä on paras ennuste parantumiselle1. Tapauksissa, joissa on metastaaseja2, reseptorinegatiivisia (ER-)3 ja/tai uusiutumista4, on kuitenkin huono lopputulos ja lisääntynyt kuolleisuus. Kuitenkin pro-onkogeenisen ihmisen epiteelikasvutekijän reseptorin 2 (HER2) yli-ilmentyminen ER-ilmentymisen kanssa tai ilman sitä liittyy aggressiivisempiin syöpiin, joiden ennusteet ovat huonot5. Siten ER- ja HER2-status ovat kaksi tärkeintä rintasyövän ennustetekijää, ja niitä seurataan rutiininomaisesti biopsia- ja kasvainresektionäytteillä patologiassa. HER2-status on myös tärkeää tietää monissa syövissä, mukaan lukien ruokatorven,6 mahalaukun,7 munasarjan,8 endometriumin9 ja keuhkosyövän.10

On kuitenkin raportoitu, että rintasyöpäpotilailla, joilla on HER2-yli-ilmentymistä ja joita hoidetaan yhdistelmällä kemoterapiaa ja Herceptiniä (trastutsumabi), joka on HER2-kohdistettu vasta-aine, mahdollisen uusiutumisen tila on HER2- 43 %:ssa tapauksista.11 Reseptorin tilan epäsuhta on havaittu primaaristen leesioiden ja metastaattisten kohtien välillä 15 %:lla potilaista HER2:n suhteen alkuhoidon aikana.12-13 Nämä tiedot osoittavat, että huomattavalla osalla metastaattisia ja/tai uusiutuvia rintasyöpiä on heterogeeninen sairaus, jolle tavanomaiset primaariset ja paikalliset biopsiamenetelmät eivät pysty tunnistamaan optimaalista hoitosuunnitelmaa ja tarjoamaan tarkkaa ennustetta.

Vaikka on osoitettu, että biopsioiden ottaminen epäillyistä metastaattisista kohdista on mahdollista seurata distaalisten leesioiden tilaa14, on vaikeaa tai mahdotonta ottaa biopsianäytteitä kaikista tunnetuista ja epäillyistä kohdista jokaiselle potilaalle, varsinkin ilman että tiedetään kunkin potilaan tarkkaa metastaattista tilaa. . Tämä havainto korostaa siksi tarvetta yleiskehoon ja ei-invasiiviseen menetelmään HER2:n arvioimiseksi ja havaitsemiseksi paremman syövän hallinnan ja kohdennettujen hoitojen käytön parantamiseksi.

Useat lääketieteelliset kuvantamismenetelmät mahdollistavat koko kehon syöpien havaitsemisen ja seurannan. Näistä [18F]-fluorodeoksiglukoosin (FDG) positroniemissiotomografiaa (PET) käytetään rutiininomaisesti alkuarviointiin ja stagingiin16 sekä syövänhoidon seurantaan15, ja tämä on erittäin herkkä ja tarkka. Toisaalta FDG ei ole kasvainspesifinen merkkiaine, ja sen sisäänotto heijastaa vain tietyn kudoksen suhteellista aviditeettia glukoosille. Näin ollen fysiologinen jakautuminen ja/tai ei-syöpäpatologioiden esiintyminen voi vähentää kasvaimen kontrastia, jopa peittää tietyt vauriot tai johtaa vääriin positiivisiin tuloksiin17.

Trastutsumabia ja muita HER2:een kohdistuvia vasta-aineita (Kadcyla, pertutsumabi jne.) käytetään yleisesti klinikalla, ja ne ovat erittäin tehokkaita immuunihoitoja näiden erittäin aggressiivisten ja aiemmin hyvin vaikeasti hoidettavien kasvainten hoidossa. Muutamat ryhmät ovat jo radioleimaneet trastutsumabin zirkonium-89:llä ([89Zr]-DFO-trastutsumabilla), ja PET-kuvaustutkimuksia eläimillä18 ja ihmisillä19 on suoritettu onnistuneesti. Vuonna 2016 amerikkalainen ryhmä raportoi ensimmäiset PET-kuvauksesta saadut tiedot ihmisen dosimetriasta ja [89Zr]-DFO-trastutsumabin biologisesta jakautumisesta20,24. Viime aikoina tutkimusryhmämme on myös onnistunut tuottamaan [89Zr]-DFO-trastutsumabia, jolla on parempi molaarinen aktiivisuus (~25 MBq/nmol) kuin muualla tähän mennessä raportoidulla 21-22. PET-kuvauksen prekliininen protokolla 4FMFES:llä (ER-merkkiaine) ja [89Zr]-DFO-trastutsumabilla peräkkäin kehitettiin hiirille, joilla oli ER+- ja HER2+-kasvaimet, mikä mahdollistaa leesioiden, joilla on erilainen ER- ja HER2-status, havaitsemisen ja tunnistamisen suurella kontrastilla21- 22. Prekliinisissä toimenpiteissä ei havaittu sivuvaikutuksia, mikä viittaa siihen, että formulaatio on riittävä. Näiden tulosten ja näiden hankkeiden aikana kehitetyn asiantuntemuksen pohjalta pyrimme siirtämään [89Zr]-DFO-trastutsumabi PET-kuvauksen klinikalle vaiheen II tutkimuksen aikana potilaiden kohortilla, joilla on matala HER2-syöpä (HER2:n IHC 2–1). + tai 2+ / 3)25. Tarkemmin sanottuna tämän kuvantamisprotokollan tavoitteena on arvioida koko kehon HER2-tila26 ja siten pystyä havaitsemaan tapauksia, joissa on heterogeeninen sairaus, tavallisten lokoregionaalisten biopsioiden lisäksi. Näin ollen suoritetaan kliininen vaihe II, jossa keskitytään PET/CT-protokollan arviointiin käyttämällä [89Zr]-DFO-trastutsumabia peräkkäin potilaille kliinisesti määrätyn FDG:n kanssa, jotta saadaan koko kehon HER2-biopsia kuvantamalla. .