HER2-PET-Bildgebung bei HER2-niedrigem Brustkrebs

Nach Angaben der Canadian Cancer Society gab es im Jahr 2022 in Kanada schätzungsweise 28.600 neue Fälle von Brustkrebs und 5.500 Todesfälle aufgrund der Krankheit. Östrogenrezeptor-positive (ER+) Tumorläsionen im Frühstadium werden normalerweise mit Resektion, Chemotherapie und anschließender Hormontherapie behandelt und haben die beste Heilungsprognose1. Allerdings haben Fälle mit Metastasen2, rezeptornegativem (ER-)3 und/oder Rezidiv4 ein schlechtes Ergebnis und eine erhöhte Mortalität. Allerdings ist eine Überexpression des proonkogenen Human Epithelial Growth Factor Receptor 2 (HER2), mit oder ohne ER-Expression, mit aggressiveren Krebsarten mit schlechteren Prognosen verbunden5. Daher sind ER- und HER2-Status zwei der wichtigsten Prognosefaktoren für Brustkrebs und werden in der Pathologie routinemäßig anhand von Biopsien und Tumorresektionsproben überwacht. Der HER2-Status ist auch bei einer Reihe von Krebsarten wichtig, darunter Speiseröhrenkrebs,6 Magenkrebs,7 Eierstockkrebs,8 Endometriumkrebs9 und Lungenkrebs.10

Es wurde jedoch berichtet, dass bei Brustkrebspatientinnen mit HER2-Überexpression, die mit einer Kombination aus Chemotherapie und Herceptin (Trastuzumab), einem auf HER2 gerichteten Antikörper, behandelt wurden, der Status eines möglichen Wiederauftretens in 43 % der Fälle HER2- sein wird.11 Bei 15 % der HER2-Patienten wurde bei der ersten Untersuchung eine Nichtübereinstimmung des Rezeptorstatus zwischen primären Läsionen und metastatischen Stellen festgestellt.12-13 Diese Daten zeigen, dass eine erhebliche Anzahl metastasierender und/oder rezidivierender Brustkrebserkrankungen eine heterogene Erkrankung aufweist, für die herkömmliche primäre und lokoregionäre Biopsiemethoden nicht in der Lage sind, den optimalen Behandlungsplan zu ermitteln und keine genaue Prognose zu liefern.

Obwohl nachgewiesen wurde, dass die Entnahme von Biopsien an mutmaßlichen Metastasenstellen zur Überwachung des Status distaler Läsionen möglich ist14, ist es schwierig oder unmöglich, für jeden Patienten Biopsieproben von allen bekannten und vermuteten Stellen zu entnehmen, insbesondere ohne den genauen Metastasenstatus jedes Patienten zu kennen . Dieser Befund unterstreicht daher die Notwendigkeit einer körperübergreifenden und nicht-invasiven Methode zur Beurteilung und Erkennung von HER2 für ein besseres Krebsmanagement und einen besseren Einsatz gezielter Therapien.

Mehrere medizinische Bildgebungsmodalitäten ermöglichen die Erkennung und Überwachung von Ganzkörperkrebserkrankungen. Unter diesen wird die [18F]-Fluordesoxyglucose (FDG)-Positronenemissionstomographie (PET) routinemäßig für die Erstbeurteilung und das Stadieneinteilung16 sowie für die Überwachung der Krebsbehandlung15 eingesetzt, und dies mit hoher Empfindlichkeit und Präzision. Andererseits ist FDG kein tumorspezifischer Tracer und seine Aufnahme spiegelt nur die relative Avidität eines bestimmten Gewebes für Glukose wider. Folglich können die physiologische Verteilung und/oder das Vorhandensein nicht krebsartiger Pathologien den Tumorkontrast verringern, sogar bestimmte Läsionen maskieren oder zu falsch positiven Ergebnissen führen17.

Trastuzumab und andere gegen HER2 gerichtete Antikörper (Kadcyla, Pertuzumab usw.) werden in der Klinik häufig eingesetzt und sind sehr wirksame Immuntherapien zur Behandlung dieser sehr aggressiven und bisher sehr schwer zu behandelnden Tumoren. Einige Gruppen haben Trastuzumab bereits mit Zirkonium-89 ([89Zr]-DFO-Trastuzumab) radioaktiv markiert, und PET-Bildgebungsstudien an Tieren18 und Menschen19 wurden erfolgreich durchgeführt. Im Jahr 2016 wurden von einer amerikanischen Gruppe die ersten Daten aus PET-Bildgebung zur menschlichen Dosimetrie und Bioverteilung von [89Zr]-DFO-Trastuzumab gemeldet20,24. Kürzlich ist es unserer Forschungsgruppe auch gelungen, [89Zr]-DFO-Trastuzumab mit einer besseren molaren Aktivität (~25 MBq/nmol) herzustellen, als bisher anderswo berichtet wurde21-22. Es wurde ein präklinisches Protokoll der PET-Bildgebung mit 4FMFES (einem ER-Tracer) und [89Zr]-DFO-Trastuzumab nacheinander bei Mäusen mit ER+- und HER2+-Tumoren entwickelt, das die Erkennung und Identifizierung von Läsionen mit unterschiedlichem ER- und HER2-Status mit hohem Kontrast ermöglicht21- 22. Während der präklinischen Verfahren wurden keine Nebenwirkungen festgestellt, was darauf hinweist, dass die Formulierung angemessen ist. Aufbauend auf diesen Ergebnissen und dem im Rahmen dieser Projekte entwickelten Fachwissen wollen wir die [89Zr]-DFO-Trastuzumab-PET-Bildgebung im Rahmen einer Phase-II-Studie an einer Kohorte von Patienten mit HER2-niedrigem Krebs (IHC von HER 2 zu 1) in die Klinik übertragen + oder 2+ von 3)25. Genauer gesagt zielt dieses Bildgebungsprotokoll darauf ab, den HER2-Status des gesamten Körpers zu beurteilen26 und so in der Lage zu sein, zusätzlich zu den standardmäßigen lokoregionalen Biopsien Fälle mit heterogenen Erkrankungen zu erkennen. Daher wird eine klinische Phase II durchgeführt, die sich auf die Evaluierung eines PET/CT-Protokolls mit [89Zr]-DFO-Trastuzumab in Folge zu klinisch verschriebenem FDG bei Patienten konzentriert, um mittels Bildgebung das Äquivalent einer Ganzkörperbiopsie von HER2 zu erstellen .