Obrazowanie HER2-PET w rakach piersi z niskim poziomem HER2

Według Canadian Cancer Society szacuje się, że w 2022 roku w Kanadzie odnotowano 28 600 nowych przypadków raka piersi i 5500 zgonów z jego powodu. Wczesne stadium zmian nowotworowych z dodatnim receptorem estrogenowym (ER+) zwykle leczy się resekcją, chemioterapią, a następnie terapią hormonalną, a rokowania są najlepsze w zakresie wyleczenia1. Jednakże przypadki z przerzutami2, brakiem receptorów (ER-)3 i/lub nawrotem4 wiążą się ze złym rokowaniem i zwiększoną śmiertelnością. Jednakże nadekspresja proonkogenu, receptora ludzkiego nabłonkowego czynnika wzrostu 2 (HER2), z ekspresją ER lub bez niej, jest powiązana z bardziej agresywnymi nowotworami o złym rokowaniu5. Zatem status ER i HER2 to dwa najważniejsze czynniki prognostyczne w przypadku raka piersi i są rutynowo monitorowane w próbkach z biopsji i resekcji guza w patologii. Znajomość statusu HER2 jest również ważna w przypadku szeregu nowotworów, w tym przełyku,6 żołądka,7 jajnika,8 endometrium,9 i płuc.10

Jednakże donoszono, że u pacjentek z rakiem piersi z nadekspresją HER2, leczonych skojarzeniem chemioterapii i Herceptyny (trastuzumab), przeciwciała skierowanego przeciwko HER2, w 43% przypadków potencjalny nawrót będzie miał status HER2-.11 Podczas wstępnej analizy u 15% pacjentów pod kątem HER2 stwierdzono niezgodność statusu receptora pomiędzy zmianami pierwotnymi a miejscami przerzutów.12-13 Dane te pokazują, że znaczna liczba raków piersi z przerzutami i/lub nawrotami ma charakter heterogenny, w przypadku których konwencjonalne metody biopsji pierwotnej i lokoregionalnej nie pozwolą na określenie optymalnego planu leczenia ani dokładnego rokowania.

Chociaż wykazano, że pobieranie biopsji z podejrzanych miejsc przerzutów umożliwia monitorowanie stanu zmian dystalnych14, pobranie próbek do biopsji ze wszystkich znanych i podejrzewanych miejsc u każdego pacjenta jest trudne lub niemożliwe, szczególnie bez znajomości dokładnego stanu przerzutów każdego pacjenta . Odkrycie to podkreśla zatem potrzebę opracowania nieinwazyjnej metody oceny i wykrywania HER2 obejmującej całe ciało, aby zapewnić lepsze leczenie raka i lepsze wykorzystanie terapii celowanych.

Kilka metod obrazowania medycznego umożliwia wykrywanie i monitorowanie nowotworów całego ciała. Wśród nich rutynowo stosuje się pozytonową tomografię emisyjną (PET) z użyciem [18F]-fluorodeoksyglukozy (FDG) do wstępnej oceny i określenia stopnia zaawansowania16, a także do monitorowania leczenia raka15, przy czym charakteryzuje się dużą czułością i precyzją. Z drugiej strony FDG nie jest znacznikiem specyficznym dla nowotworu, a jego wychwyt odzwierciedla jedynie względną awidność danej tkanki na glukozę. W rezultacie rozmieszczenie fizjologiczne i/lub obecność patologii nienowotworowych może zmniejszyć kontrast guza, a nawet maskować pewne zmiany lub prowadzić do fałszywie pozytywnych wyników17.

Trastuzumab i inne przeciwciała skierowane przeciwko HER2 (Kadcyla, pertuzumab itp.) są powszechnie stosowane w klinice i stanowią bardzo skuteczną immunoterapię w leczeniu tych bardzo agresywnych i wcześniej bardzo trudnych do leczenia nowotworów. Kilka grup radiologicznie znakowało trastuzumab cyrkonem-89 ([89Zr]-DFO-trastuzumab), a badania obrazowania PET na zwierzętach18 i ludziach19 pomyślnie przeprowadzono. W 2016 roku amerykańska grupa przedstawiła pierwsze dane pochodzące z obrazowania PET dotyczące dozymetrii u ludzi i biodystrybucji [89Zr]-DFO-trastuzumabu20,24. Niedawno naszej grupie badawczej udało się również wyprodukować [89Zr]-DFO-trastuzumab o lepszej aktywności molowej (~25 MBq/nmol) niż ta opisana dotychczas w innym miejscu21-22. Opracowano przedkliniczny protokół obrazowania PET z użyciem kolejno 4FMFES (znacznik ER) i [89Zr]-DFO-trastuzumabu u myszy z guzami ER+ i HER2+, umożliwiający wykrywanie i identyfikację przy wysokim kontraście zmian chorobowych o różnym statusie ER i HER221- 22. W trakcie badań przedklinicznych nie wykryto żadnych skutków ubocznych, co wskazuje, że preparat jest odpowiedni. Opierając się na tych wynikach i wiedzy specjalistycznej zdobytej podczas tych projektów, naszym celem jest przeniesienie obrazowania PET [89Zr]-DFO-trastuzumab do zastosowań klinicznych podczas badania II fazy na kohorcie pacjentów z nowotworem o niskim poziomie HER2 (IHC HER 2 do 1 + lub 2+ z 3)25. Mówiąc dokładniej, ten protokół obrazowania ma na celu ocenę statusu HER2 całego ciała26, a tym samym umożliwienie wykrywania przypadków choroby heterogennej oprócz standardowych biopsji lokoregionalnych. Zatem II faza kliniczna skupiająca się na ocenie protokołu PET/CT z użyciem [89Zr]-DFO-trastuzumabu w następstwie klinicznie przepisanego FDG u pacjentów zostanie przeprowadzona w celu uzyskania odpowiednika biopsji całego ciała HER2 poprzez obrazowanie .