Imagem HER2-PET em cânceres de mama com HER2 baixo

Segundo a Sociedade Canadense do Câncer, estima-se que ocorreram 28.600 novos casos de câncer de mama e 5.500 mortes devido à doença no Canadá em 2022. Lesões tumorais positivas para receptor de estrogênio (ER+) em estágio inicial são normalmente tratadas com ressecção, quimioterapia e depois terapia hormonal e têm melhor prognóstico de cura1. No entanto, casos com metástases2, receptor negativo (ER-)3 e/ou recorrência4 apresentam evolução desfavorável e aumento da mortalidade. No entanto, a superexpressão do receptor 2 do fator de crescimento epitelial humano pró-oncogene (HER2), com ou sem expressão de ER, está associada a cânceres mais agressivos e com mau prognóstico5. Assim, o status de ER e HER2 são dois dos fatores prognósticos mais importantes para o câncer de mama e são monitorados rotineiramente em amostras de biópsia e ressecção de tumor em patologia. O status do HER2 também é importante saber em vários tipos de câncer, incluindo esôfago,6 gástrico,7 ovariano,8 endometrial9 e pulmão.10

No entanto, foi relatado que em pacientes com câncer de mama com superexpressão de HER2 tratados com uma combinação de quimioterapia e Herceptin (trastuzumabe), um anticorpo direcionado ao HER2, o status de uma recorrência potencial será HER2- em 43% dos casos.11 Uma incompatibilidade do status do receptor foi encontrada entre lesões primárias e locais metastáticos em 15% dos pacientes para HER2 na avaliação inicial.12-13 Estes dados mostram que um número substancial de cancros da mama metastáticos e/ou recorrentes têm doença heterogénea, para a qual os métodos convencionais de biópsia primária e locorregional não conseguirão identificar o plano de tratamento ideal e fornecer um prognóstico preciso.

Embora tenha sido demonstrada a viabilidade de realizar biópsias de locais suspeitos de metástase para monitorar o estado das lesões distais14, é difícil ou impossível colher amostras de biópsia de todos os locais conhecidos e suspeitos para cada paciente, especialmente sem conhecer o estado metastático preciso de cada paciente . Esta descoberta destaca, portanto, a necessidade de um método pan-corporal e não invasivo de avaliação e detecção de HER2 para um melhor manejo do câncer e melhor uso de terapias direcionadas.

Diversas modalidades de imagens médicas permitem a detecção e monitoramento de cânceres em todo o corpo. Dentre estes, a tomografia por emissão de pósitrons (PET) com [18F]-fluorodeoxiglicose (FDG) é rotineiramente utilizada para avaliação inicial e estadiamento16, bem como para monitoramento do tratamento do câncer15, e isso com alta sensibilidade e precisão. Por outro lado, o FDG não é um marcador específico do tumor e a sua captação reflete apenas a avidez relativa de um determinado tecido pela glicose. Consequentemente, a distribuição fisiológica e/ou a presença de patologias não cancerígenas podem reduzir o contraste tumoral, até mesmo mascarar determinadas lesões, ou levar a falsos positivos17.

Trastuzumabe e outros anticorpos direcionados ao HER2 (Kadcyla, pertuzumabe, etc.) são comumente usados ​​na clínica e são imunoterapias muito eficazes para o tratamento desses tumores muito agressivos e anteriormente muito difíceis de tratar. Alguns grupos já radiomarcaram o trastuzumabe com zircônio-89 ([89Zr]-DFO-trastuzumabe), e estudos de imagens PET em animais18 e humanos19 foram conduzidos com sucesso. Em 2016, os primeiros dados derivados de imagens PET de dosimetria humana e biodistribuição de [89Zr]-DFO-trastuzumabe foram relatados por um grupo americano20,24. Recentemente, nosso grupo de pesquisa também conseguiu produzir [89Zr]-DFO-trastuzumab com uma atividade molar melhor (~25 MBq/nmol) do que a relatada em outros lugares até agora21-22. Um protocolo pré-clínico de imagens PET com 4FMFES (um rastreador de ER) e [89Zr]-DFO-trastuzumab em sucessão em camundongos portadores de tumores ER+ e HER2+ foi desenvolvido, permitindo a detecção e identificação com alto contraste de lesões com diferentes status de ER e HER221- 22. Não foram detectados efeitos colaterais durante os procedimentos pré-clínicos, indicando que a formulação é adequada. Com base nesses resultados e na experiência desenvolvida durante esses projetos, pretendemos transpor a imagem PET de [89Zr]-DFO-trastuzumabe para a clínica durante um estudo de fase II em uma coorte de pacientes com câncer HER2-baixo (IHC de HER 2 a 1 + ou 2+ de 3)25. Mais especificamente, este protocolo de imagem visa avaliar o status de HER2 em todo o corpo26 e, assim, ser capaz de detectar casos com doença heterogênea, além de biópsias locorregionais padrão. Assim, uma fase clínica II com foco na avaliação de um protocolo PET/CT usando [89Zr]-DFO-trastuzumab em sucessão ao FDG clinicamente prescrito em pacientes será conduzida a fim de produzir o equivalente a uma biópsia de corpo inteiro de HER2 por imagem. .