Imágenes de HER2-PET en cánceres de mama con niveles bajos de HER2

Según la Sociedad Canadiense del Cáncer, se estima que hubo 28.600 nuevos casos de cáncer de mama y 5.500 muertes a causa de la enfermedad en Canadá en 2022. Las lesiones tumorales con receptor de estrógeno positivo (ER+) en etapa temprana normalmente se tratan con resección, quimioterapia y luego terapia hormonal y tienen el mejor pronóstico de curación1. Sin embargo, los casos con metástasis2, receptores negativos (RE-)3 y/o recurrencia4 tienen un mal pronóstico y una mayor mortalidad. Sin embargo, la sobreexpresión del prooncogén Receptor 2 del factor de crecimiento epitelial humano (HER2), con o sin expresión de ER, está relacionada con cánceres más agresivos y de mal pronóstico5. Por lo tanto, el estado de ER y HER2 son dos de los factores pronósticos más importantes para el cáncer de mama y se controlan de forma rutinaria en muestras de biopsia y resección de tumores en patología. También es importante conocer el estado de HER2 en una variedad de cánceres, incluidos el de esófago,6 gástrico,7 de ovario,8 de endometrio9 y de pulmón.10

Sin embargo, se ha informado que en pacientes con cáncer de mama con sobreexpresión de HER2 tratados con una combinación de quimioterapia y Herceptin (trastuzumab), un anticuerpo dirigido a HER2, el estado de una posible recurrencia será HER2- en el 43% de los casos.11 Se ha encontrado una discrepancia en el estado del receptor entre las lesiones primarias y los sitios metastásicos en el 15% de los pacientes para HER2 en el estudio inicial.12-13 Estos datos muestran que un número sustancial de cánceres de mama metastásicos y/o recurrentes tienen una enfermedad heterogénea, para la cual los métodos convencionales de biopsia primaria y locorregional no lograrán identificar el plan de tratamiento óptimo ni proporcionar un pronóstico preciso.

Aunque se ha demostrado la viabilidad de tomar biopsias de sitios sospechosos de metástasis para monitorear el estado de las lesiones distales14, es difícil o imposible tomar muestras de biopsia de todos los sitios conocidos y sospechosos para cada paciente, especialmente sin conocer el estado metastásico preciso de cada paciente. . Por lo tanto, este hallazgo resalta la necesidad de un método no invasivo y pancorporal de evaluación y detección de HER2 para un mejor manejo del cáncer y un mejor uso de las terapias dirigidas.

Varias modalidades de imágenes médicas permiten la detección y el seguimiento de cánceres de cuerpo entero. Entre estos, la tomografía por emisión de positrones (PET) con [18F]-fluorodesoxiglucosa (FDG) se utiliza habitualmente para la evaluación inicial y la estadificación16, así como para el seguimiento del tratamiento del cáncer15, y esto con alta sensibilidad y precisión. Por otro lado, la FDG no es un marcador específico de tumor y su absorción sólo refleja la avidez relativa de un tejido determinado por la glucosa. En consecuencia, la distribución fisiológica y/o la presencia de patologías no cancerosas pueden reducir el contraste tumoral, incluso enmascarar determinadas lesiones o dar lugar a falsos positivos17.

Trastuzumab y otros anticuerpos dirigidos a HER2 (Kadcyla, pertuzumab, etc.) se utilizan habitualmente en la clínica y son inmunoterapias muy eficaces para el tratamiento de estos tumores muy agresivos y que antes eran muy difíciles de tratar. Algunos grupos ya han radiomarcado trastuzumab con circonio-89 ([89Zr]-DFO-trastuzumab), y se han realizado con éxito estudios de imágenes PET en animales18 y humanos19. En 2016, un grupo estadounidense informó los primeros datos derivados de imágenes PET de dosimetría y biodistribución humana de [89Zr]-DFO-trastuzumab20,24. Recientemente, nuestro grupo de investigación también ha logrado producir [89Zr]-DFO-trastuzumab con una mejor actividad molar (~25 MBq/nmol) que la informada en otros lugares hasta ahora21-22. Se desarrolló un protocolo preclínico de imágenes PET con 4FMFES (un trazador ER) y [89Zr]-DFO-trastuzumab en sucesión en ratones portadores de tumores ER+ y HER2+, permitiendo la detección e identificación con alto contraste de lesiones con diferente estado ER y HER221-. 22. No se detectaron efectos secundarios durante los procedimientos preclínicos, lo que indica que la formulación es adecuada. Sobre la base de estos resultados y la experiencia desarrollada durante estos proyectos, nuestro objetivo es transponer las imágenes PET con [89Zr]-DFO-trastuzumab a la clínica durante un estudio de fase II en una cohorte de pacientes con cáncer con niveles bajos de HER2 (IHC de HER 2 a 1). + o 2+ de 3)25. Más concretamente, este protocolo de imagen tiene como objetivo evaluar el estado de HER2 de todo el cuerpo26 y así poder detectar casos con enfermedad heterogénea, además de las biopsias locorregionales estándar. Por lo tanto, se llevará a cabo una fase clínica II centrada en la evaluación de un protocolo PET/CT utilizando [89Zr]-DFO-trastuzumab en sucesión de FDG prescrita clínicamente en pacientes para producir el equivalente a una biopsia de cuerpo entero de HER2 mediante imágenes. .