Imaging HER2-PET nei tumori al seno con HER2 basso

Secondo la Canadian Cancer Society, si stima che nel 2022 in Canada ci siano stati 28.600 nuovi casi di cancro al seno e 5.500 decessi dovuti alla malattia. Le lesioni tumorali in stadio iniziale, positive al recettore degli estrogeni (ER+), vengono normalmente trattate con resezione, chemioterapia e quindi terapia ormonale e hanno la migliore prognosi per la cura1. Tuttavia, i casi con metastasi2, recettori negativi (ER-)3 e/o recidiva4 hanno un esito sfavorevole e un aumento della mortalità. Tuttavia, la sovraespressione del pro-oncogene recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2), con o senza espressione di ER, è collegata a tumori più aggressivi con prognosi sfavorevole5. Pertanto, lo stato di ER e HER2 sono due dei fattori prognostici più importanti per il cancro al seno e vengono regolarmente monitorati su campioni di biopsia e resezione tumorale in patologia. È importante conoscere lo stato dell'HER2 anche in una serie di tumori, tra cui quello dell'esofago,6 dello stomaco,7 dell'ovaio,8 dell'endometrio9 e del polmone.10

Tuttavia, è stato riportato che nelle pazienti con cancro al seno con sovraespressione di HER2 trattate con una combinazione di chemioterapia e Herceptin (trastuzumab), un anticorpo mirato a HER2, lo stato di una potenziale recidiva sarà HER2- nel 43% dei casi.11 È stata riscontrata una discrepanza nello stato dei recettori tra lesioni primarie e siti metastatici nel 15% dei pazienti per HER2 al momento del workup iniziale.12-13 Questi dati mostrano che un numero considerevole di tumori al seno metastatici e/o ricorrenti presentano una malattia eterogenea, per la quale i metodi convenzionali di biopsia primaria e locoregionale non riusciranno a identificare il piano di trattamento ottimale e a fornire una prognosi accurata.

Sebbene sia stata dimostrata la fattibilità del prelievo di biopsie da siti sospetti metastatici per monitorare lo stato delle lesioni distali14, è difficile o impossibile prelevare campioni bioptici da tutti i siti noti e sospetti per ciascun paziente, soprattutto senza conoscere l'esatto stato metastatico di ciascun paziente . Questa scoperta evidenzia quindi la necessità di un metodo pan-body e non invasivo di valutazione e rilevamento di HER2 per una migliore gestione del cancro e un migliore utilizzo di terapie mirate.

Diverse modalità di imaging medico consentono il rilevamento e il monitoraggio dei tumori dell’intero corpo. Tra questi, la tomografia a emissione di positroni (PET) con [18F]-fluorodesossiglucosio (FDG) viene utilizzata di routine per la valutazione iniziale e la stadiazione16, nonché per il monitoraggio del trattamento del cancro15, e ciò con elevata sensibilità e precisione. D'altra parte, l'FDG non è un tracciante tumore-specifico e il suo assorbimento riflette solo l'avidità relativa di un dato tessuto per il glucosio. Di conseguenza, la distribuzione fisiologica e/o la presenza di patologie non cancerose possono ridurre il contrasto del tumore, addirittura mascherare alcune lesioni o portare a falsi positivi17.

Trastuzumab e altri anticorpi diretti contro HER2 (Kadcyla, pertuzumab, ecc.) sono comunemente usati in clinica e sono immunoterapie molto efficaci per il trattamento di questi tumori molto aggressivi e precedentemente molto difficili da trattare. Alcuni gruppi hanno già radiomarcato il trastuzumab con zirconio-89 ([89Zr]-DFO-trastuzumab) e sono stati condotti con successo studi di imaging PET su animali18 e umani19. Nel 2016, i primi dati derivati ​​dall'imaging PET della dosimetria umana e della biodistribuzione di [89Zr]-DFO-trastuzumab sono stati riportati da un gruppo americano20,24. Recentemente, il nostro gruppo di ricerca è riuscito anche a produrre [89Zr]-DFO-trastuzumab con un'attività molare migliore (~25 MBq/nmol) rispetto a quella riportata finora altrove21-22. È stato sviluppato un protocollo preclinico di imaging PET con 4FMFES (un tracciante ER) e [89Zr]-DFO-trastuzumab in successione su topi portatori di tumori ER+ e HER2+, consentendo il rilevamento e l'identificazione con alto contrasto di lesioni con diverso stato ER e HER221- 22. Non sono stati rilevati effetti collaterali durante le procedure precliniche, indicando che la formulazione è adeguata. Basandosi su questi risultati e sulle competenze sviluppate durante questi progetti, miriamo a trasporre in clinica l’imaging PET con [89Zr]-DFO-trastuzumab durante uno studio di fase II su una coorte di pazienti con cancro HER2-basso (IHC di HER 2 a 1 + o 2+ su 3)25. Più specificamente, questo protocollo di imaging mira a valutare lo stato HER2 dell'intero corpo26 e quindi essere in grado di rilevare casi con malattia eterogenea, oltre alle biopsie locoregionali standard. Pertanto, sarà condotta una fase clinica II incentrata sulla valutazione di un protocollo PET/CT utilizzando [89Zr]-DFO-trastuzumab in successione a FDG prescritto clinicamente sui pazienti al fine di produrre l'equivalente di una biopsia dell'intero corpo di HER2 mediante imaging .