Indvirkning af forskellige BRCA1/2-genvarianter på respons på terapi og prognose af ovariecancer

Ovariecarcinom (OC) er den førende dødsårsag blandt gynækologiske neoplasmer. Det er faktisk en neoplasma, der ikke er særlig hyppig, men meget dødelig: I Emilia-Romagna er forekomsten omkring 17 tilfælde pr. 100.000 indbyggere, og dødeligheden er omkring 15 tilfælde pr. 100.000, med et meget højt forhold mellem dødelighed og forekomst. (0,83). Den høje dødelighed skyldes hovedsageligt, at 75-80 % af patienterne på grund af de uspecifikke og sene symptomer kommer frem til diagnosen på et fremskredent stadium af sygdommen (III-IV), karakteriseret ved en 5- års overlevelse på mindre end 25%.

Den primære terapeutiske tilgang til denne tumor er en kombination af debulking-kirurgi og platinbaseret kemoterapi generelt forbundet med taxaner, mens hvad angår vedligeholdelsesterapier, PARP-hæmmere (PARPi), lægemidler, der er i stand til at blokere en DNA-reparationsmekanisme alternativ til den homolog rekombination, har fået større betydning i de senere år. De har vist sig særligt effektive i tumorer, der viser ændringer i BRCA1- og BRCA2-generne, som er nøglespillere i homolog rekombination. Af denne grund er påvisningen af ​​mutationer i BRCA1- og BRCA2-generne forudsigelig for effekten af ​​PARPi-vedligeholdelsesterapi, og derfor er BRCA-testen fra 2015 blevet indiceret hos alle kvinder, der er nyligt diagnosticeret med kræft i æggestokkene (eksklusive borderline og mucinøs). former), muligvis fra tumorvæv, givet bevis for, at ud over konstitutionelle (arvede) varianter, somatiske varianter (erhvervet og tumor-begrænset), til stede i omkring 9%, er også forbundet med en PARPi fordel.

Nylige data har imidlertid udfordret antagelsen om, at funktionelt signifikante varianter, for hvilke der er påvist en disponerende rolle for arvelig bryst- og ovariecancer, nødvendigvis forudsiger lægemiddelrespons. Desuden tyder det faktum, at somatiske mutationer kun er til stede i en begrænset del af DNA-kopierne analyseret i en tumor, på, at der kan være en resterende BRCA-aktivitet, der kompromitterer effektiv PARPi-aktivitet.