Einfluss verschiedener BRCA1/2-Genvarianten auf das Ansprechen auf die Therapie und die Prognose von Eierstockkrebs

Das Eierstockkarzinom (OC) ist die häufigste Todesursache unter den gynäkologischen Neoplasien. Tatsächlich handelt es sich um eine nicht sehr häufige, aber sehr tödliche Neubildung: In der Emilia-Romagna liegt die Inzidenz bei etwa 17 Fällen pro 100.000 Einwohnern und die Sterblichkeitsrate bei etwa 15 Fällen pro 100.000, mit einem sehr hohen Verhältnis von Mortalität zu Inzidenz (0,83). Die hohe Sterblichkeitsrate ist vor allem darauf zurückzuführen, dass aufgrund der unspezifischen und späten Symptome 75–80 % der Patienten die Diagnose erst in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium (III–IV) stellen, das durch eine 5- Jahresüberleben von weniger als 25 %.

Der primäre Therapieansatz für diesen Tumor ist eine Kombination aus Debulking-Operation und platinbasierter Chemotherapie, die im Allgemeinen mit Taxanen verbunden ist, während Erhaltungstherapien PARP-Inhibitoren (PARPi) umfassen, Medikamente, die einen alternativen DNA-Reparaturmechanismus blockieren können homologe Rekombination, haben in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Sie haben sich als besonders wirksam bei Tumoren erwiesen, die Veränderungen in den BRCA1- und BRCA2-Genen aufweisen, die eine Schlüsselrolle bei der homologen Rekombination spielen. Aus diesem Grund ist der Nachweis von Mutationen in den BRCA1- und BRCA2-Genen prädiktiv für die Wirksamkeit der PARPi-Erhaltungstherapie und daher ist der BRCA-Test seit 2015 bei allen Frauen mit neu diagnostiziertem Eierstockkrebs (mit Ausnahme von Borderline- und Schleimhautkrebs) indiziert Formen), möglicherweise aus Tumorgewebe, da nachgewiesen wurde, dass neben konstitutionellen (erblichen) Varianten auch somatische Varianten (erworbene und tumorbedingte) in etwa 9 % vorhanden sind auch mit einem PARPi-Vorteil verbunden.

Jüngste Daten haben jedoch die Annahme in Frage gestellt, dass funktionell signifikante Varianten, für die eine prädisponierende Rolle bei erblich bedingtem Brust- und Eierstockkrebs nachgewiesen wurde, notwendigerweise einen Einfluss auf das Ansprechen auf Arzneimittel haben. Darüber hinaus lässt die Tatsache, dass somatische Mutationen nur in einem begrenzten Teil der in einem Tumor analysierten DNA-Kopien vorhanden sind, darauf schließen, dass möglicherweise eine restliche BRCA-Aktivität vorhanden ist, die die effektive PARPi-Aktivität beeinträchtigt.