Impacto de diferentes variantes del gen BRCA1/2 en la respuesta a la terapia y el pronóstico del cáncer de ovario

El carcinoma de ovario (CO) es la principal causa de muerte entre las neoplasias ginecológicas. De hecho, se trata de una neoplasia poco frecuente pero muy letal: en Emilia-Romaña, la incidencia es de unos 17 casos por 100.000 habitantes y la tasa de mortalidad ronda los 15 casos por 100.000, con una relación mortalidad/incidencia muy alta. (0,83). La elevada tasa de mortalidad se debe principalmente a que, debido a la sintomatología inespecífica y tardía, el 75-80% de los pacientes llegan al diagnóstico en un estadio avanzado de la enfermedad (III-IV), caracterizado por un 5- supervivencia anual inferior al 25%.

El principal abordaje terapéutico para este tumor es una combinación de cirugía citorreductora y quimioterapia basada en platino generalmente asociada a taxanos, mientras que en lo que respecta a las terapias de mantenimiento, los inhibidores de PARP (PARPi), fármacos capaces de bloquear un mecanismo de reparación del ADN alternativo al de La recombinación homóloga, han ido ganando importancia en los últimos años. Se han mostrado especialmente eficaces en tumores que presentan alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2, actores clave en la recombinación homóloga. Por este motivo, la detección de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 es predictiva de la eficacia de la terapia de mantenimiento PARPi y, en consecuencia, desde 2015, la prueba BRCA está indicada en todas las mujeres recién diagnosticadas con cáncer de ovario (excluyendo el cáncer de ovario borderline y mucinoso). formas), posiblemente de tejido tumoral, dada la evidencia de que, además de las variantes constitucionales (heredadas), las variantes somáticas (adquiridas y confinadas al tumor), presentes en aproximadamente el 9%, son también asociado con un beneficio PARPi.

Sin embargo, datos recientes han cuestionado la suposición de que las variantes funcionalmente significativas para las cuales se ha demostrado un papel predisponente en los cánceres de mama y ovario hereditarios son necesariamente predictivas de la respuesta al fármaco. Además, el hecho de que las mutaciones somáticas estén presentes sólo en una fracción limitada de las copias de ADN analizadas en un tumor sugiere que puede haber actividad residual de BRCA que comprometa la actividad efectiva de PARPi.