Impatto di diverse varianti del gene BRCA1/2 sulla risposta alla terapia e sulla prognosi del cancro ovarico

Il carcinoma ovarico (OC) è la principale causa di morte tra le neoplasie ginecologiche. Si tratta, infatti, di una neoplasia poco frequente ma altamente letale: in Emilia-Romagna l'incidenza è di circa 17 casi ogni 100.000 abitanti e la mortalità è di circa 15 casi ogni 100.000, con un rapporto mortalità/incidenza molto elevato. (0,83). L'elevata mortalità è dovuta principalmente al fatto che, a causa dei sintomi aspecifici e tardivi, il 75-80% dei pazienti arriva alla diagnosi in uno stadio avanzato della malattia (III-IV), caratterizzato da un 5- sopravvivenza annuale inferiore al 25%.

L'approccio terapeutico primario per questo tumore è una combinazione di chirurgia di debulking e chemioterapia a base di platino generalmente associata a taxani, mentre per quanto riguarda le terapie di mantenimento si utilizzano i PARP inibitori (PARPi), farmaci in grado di bloccare un meccanismo di riparazione del DNA alternativo a quello del ricombinazione omologa, hanno acquisito importanza negli ultimi anni. Si sono rivelati particolarmente efficaci nei tumori che presentano alterazioni nei geni BRCA1 e BRCA2, che sono attori chiave nella ricombinazione omologa. Per questo motivo, la rilevazione di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 è predittiva dell’efficacia della terapia di mantenimento con PARPi e, di conseguenza, dal 2015, il test BRCA è indicato in tutte le donne con nuova diagnosi di cancro ovarico (escluse le donne borderline e mucinose). forme), possibilmente da tessuto tumorale, dato che oltre alle varianti costituzionali (ereditate), le varianti somatiche (acquisite e confinate al tumore), presenti in circa il 9%, sono anche associate a un vantaggio PARPi.

Dati recenti, tuttavia, hanno messo in discussione l’assunto che le varianti funzionalmente significative per le quali è stato dimostrato un ruolo predisponente per i tumori ereditari della mammella e dell’ovaio siano necessariamente predittive della risposta ai farmaci. Inoltre, il fatto che mutazioni somatiche siano presenti solo in una frazione limitata delle copie di DNA analizzate in un tumore suggerisce che potrebbe esserci un'attività BRCA residua che compromette l'efficace attività PARPi.