Impact de différentes variantes du gène BRCA1/2 sur la réponse au traitement et le pronostic du cancer de l'ovaire

Le carcinome de l'ovaire (CO) est la principale cause de décès parmi les néoplasmes gynécologiques. Il s'agit en effet d'une tumeur peu fréquente mais hautement mortelle : en Émilie-Romagne, l'incidence est d'environ 17 cas pour 100 000 habitants et le taux de mortalité est d'environ 15 cas pour 100 000 habitants, avec un rapport mortalité/incidence très élevé. (0,83). Le taux de mortalité élevé est principalement dû au fait que, en raison de symptômes non spécifiques et tardifs, 75 à 80 % des patients arrivent au diagnostic à un stade avancé de la maladie (III-IV), caractérisé par un 5- année de survie inférieure à 25 %.

La principale approche thérapeutique de cette tumeur est une combinaison de chirurgie de réduction de volume et de chimiothérapie à base de platine généralement associée aux taxanes, tandis qu'en ce qui concerne les thérapies d'entretien, les inhibiteurs de PARP (PARPi), médicaments capables de bloquer un mécanisme de réparation de l'ADN alternatif à celui de la recombinaison homologue, ont pris de l'importance ces dernières années. Ils se sont révélés particulièrement efficaces dans les tumeurs présentant des altérations des gènes BRCA1 et BRCA2, acteurs clés de la recombinaison homologue. Pour cette raison, la détection de mutations dans les gènes BRCA1 et BRCA2 est prédictive de l'efficacité du traitement d'entretien PARPi et, par conséquent, depuis 2015, le test BRCA est indiqué chez toutes les femmes nouvellement diagnostiquées avec un cancer de l'ovaire (à l'exclusion des cancers borderline et mucineux). formes), éventuellement issues du tissu tumoral, étant donné qu'en plus des variantes constitutionnelles (héréditaires), des variantes somatiques (acquises et confinées à la tumeur), présentes dans environ 9 % des cas, sont également associé à une prestation PARPi.

Des données récentes ont toutefois remis en question l'hypothèse selon laquelle les variants fonctionnellement significatifs pour lesquels un rôle prédisposant a été démontré dans les cancers héréditaires du sein et de l'ovaire sont nécessairement prédictifs de la réponse aux médicaments. De plus, le fait que des mutations somatiques ne soient présentes que dans une fraction limitée des copies d’ADN analysées dans une tumeur suggère qu’il pourrait y avoir une activité résiduelle de BRCA compromettant l’activité efficace de PARPi.