Impact van verschillende BRCA1/2-genvarianten op de respons op therapie en de prognose van eierstokkanker

Ovariumcarcinoom (OC) is de belangrijkste doodsoorzaak onder gynaecologische neoplasmata. Het is in feite een neoplasma dat niet erg vaak voorkomt, maar zeer dodelijk is: in Emilia-Romagna bedraagt ​​de incidentie ongeveer 17 gevallen per 100.000 inwoners en het sterftecijfer ongeveer 15 gevallen per 100.000, met een zeer hoge sterfte/incidentie-ratio (0,83). Het hoge sterftecijfer is voornamelijk te wijten aan het feit dat, als gevolg van de niet-specifieke en late symptomen, 75-80% van de patiënten tot de diagnose komt in een vergevorderd stadium van de ziekte (III-IV), gekenmerkt door een 5- jaaroverleving van minder dan 25%.

De primaire therapeutische aanpak voor deze tumor is een combinatie van debulkingchirurgie en op platina gebaseerde chemotherapie die doorgaans wordt geassocieerd met taxanen, terwijl, wat onderhoudstherapieën betreft, PARP-remmers (PARPi), geneesmiddelen die een DNA-herstelmechanisme kunnen blokkeren dat alternatief is voor dat van homologe recombinatie, hebben de laatste jaren aan belang gewonnen. Ze zijn bijzonder effectief gebleken bij tumoren die veranderingen vertonen in de BRCA1- en BRCA2-genen, die sleutelspelers zijn bij homologe recombinatie. Om deze reden is de detectie van mutaties in de BRCA1- en BRCA2-genen voorspellend voor de werkzaamheid van PARPi-onderhoudstherapie en daarom is de BRCA-test sinds 2015 geïndiceerd bij alle vrouwen bij wie onlangs de diagnose eierstokkanker is gesteld (met uitzondering van borderline- en slijmvlieskanker). vormen), mogelijk uit tumorweefsel, gezien het bewijs dat naast constitutionele (erfelijke) varianten, somatische varianten (verworven en tumor-beperkte), aanwezig zijn in ongeveer 9%, worden ook in verband gebracht met een PARPi-voordeel.

Recente gegevens hebben echter de veronderstelling in twijfel getrokken dat functioneel significante varianten waarvoor een predisponerende rol is aangetoond voor erfelijke borst- en eierstokkanker noodzakelijkerwijs voorspellend zijn voor de respons op geneesmiddelen. Bovendien suggereert het feit dat somatische mutaties aanwezig zijn in slechts een beperkt deel van de DNA-kopieën die in een tumor worden geanalyseerd, dat er mogelijk resterende BRCA-activiteit is die de effectieve PARPi-activiteit in gevaar brengt.