Impacto de diferentes variantes do gene BRCA1/2 na resposta à terapia e no prognóstico do câncer de ovário

O carcinoma de ovário (CO) é a principal causa de morte entre as neoplasias ginecológicas. É, de facto, uma neoplasia pouco frequente mas altamente letal: na Emília-Romanha, a incidência ronda os 17 casos por 100.000 habitantes e a taxa de mortalidade ronda os 15 casos por 100.000, com uma relação mortalidade/incidência muito elevada. (0,83). A elevada taxa de mortalidade se deve principalmente ao fato de que, devido aos sintomas inespecíficos e tardios, 75-80% dos pacientes chegam ao diagnóstico em estágio avançado da doença (III-IV), caracterizado por um quadro de 5- sobrevida anual inferior a 25%.

A abordagem terapêutica primária para este tumor é uma combinação de cirurgia de redução de volume e quimioterapia à base de platina geralmente associada a taxanos, enquanto no que diz respeito às terapias de manutenção, os inibidores de PARP (PARPi), drogas capazes de bloquear um mecanismo de reparo de DNA alternativo ao de recombinação homóloga, vêm ganhando importância nos últimos anos. Eles se mostraram particularmente eficazes em tumores que apresentam alterações nos genes BRCA1 e BRCA2, que são atores-chave na recombinação homóloga. Por esse motivo, a detecção de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 é preditiva da eficácia da terapia de manutenção PARPi e, consequentemente, a partir de 2015, o teste BRCA passou a ser indicado em todas as mulheres recém-diagnosticadas com câncer de ovário (excluindo limítrofe e mucinoso). formas), possivelmente de tecido tumoral, dada a evidência de que, além das variantes constitucionais (herdadas), também estão associadas variantes somáticas (adquiridas e confinadas ao tumor), presentes em cerca de 9% com um benefício PARPi.

Dados recentes, no entanto, desafiaram a suposição de que variantes funcionalmente significativas para as quais foi demonstrado um papel predisponente para cancros hereditários da mama e do ovário são necessariamente preditivas da resposta ao medicamento. Além disso, o facto de mutações somáticas estarem presentes apenas numa fracção limitada das cópias de ADN analisadas num tumor sugere que pode haver actividade residual de BRCA que comprometa a actividade eficaz de PARPi.