Влияние различных вариантов гена BRCA1/2 на ответ на терапию и прогноз рака яичников

Карцинома яичника (РЯ) является ведущей причиной смертности среди гинекологических новообразований. Фактически, это новообразование, которое встречается не очень часто, но очень летально: в Эмилии-Романье заболеваемость составляет около 17 случаев на 100 000 жителей, а уровень смертности составляет около 15 случаев на 100 000, с очень высоким соотношением смертности/заболеваемости. (0,83). Высокая смертность обусловлена ​​главным образом тем, что из-за неспецифичности и поздней симптоматики у 75-80% больных диагноз приходит на поздней стадии заболевания (III-IV), характеризующейся 5- годовая выживаемость менее 25%.

Первичным терапевтическим подходом к этой опухоли является комбинация операции по уменьшению объема и химиотерапии на основе платины, обычно связанной с таксанами, в то время как, что касается поддерживающей терапии, используются ингибиторы PARP (PARPi), препараты, способные блокировать механизм репарации ДНК, альтернативный механизму репарации ДНК. гомологичная рекомбинация в последние годы приобретают все большее значение. Они оказались особенно эффективными в опухолях, которые представляют изменения в генах BRCA1 и BRCA2, которые являются ключевыми игроками в гомологичной рекомбинации. По этой причине выявление мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 позволяет прогнозировать эффективность поддерживающей терапии PARPi и, следовательно, с 2015 года тест BRCA показан всем женщинам, у которых впервые диагностирован рак яичников (за исключением пограничного и муцинозного рака яичников). формы), возможно, из опухолевой ткани, учитывая, что, помимо конституциональных (наследственных) вариантов, в около 9% также связаны с преимуществами PARPI.

Однако недавние данные поставили под сомнение предположение о том, что функционально значимые варианты, для которых была продемонстрирована предрасполагающая роль в отношении наследственного рака молочной железы и яичников, обязательно являются предикторами реакции на лекарство. Более того, тот факт, что соматические мутации присутствуют только в ограниченной части копий ДНК, проанализированных в опухоли, позволяет предположить, что может существовать остаточная активность BRCA, которая ставит под угрозу эффективную активность PARPi.