Wpływ różnych wariantów genów BRCA1/2 na odpowiedź na terapię i rokowanie w przypadku raka jajnika

Rak jajnika (OC) jest główną przyczyną zgonów wśród nowotworów ginekologicznych. W rzeczywistości jest to nowotwór niezbyt częsty, ale wysoce śmiertelny: w Emilii-Romanii zapadalność na niego wynosi około 17 przypadków na 100 000 mieszkańców, a śmiertelność około 15 przypadków na 100 000, przy bardzo wysokim stosunku śmiertelności do zapadalności (0,83). Wysoka śmiertelność wynika przede wszystkim z faktu, że ze względu na niespecyficzne i późne objawy u 75-80% pacjentów do rozpoznania dochodzi w zaawansowanym stadium choroby (III-IV), charakteryzującym się 5- rok przeżycia poniżej 25%.

Podstawowym podejściem terapeutycznym w przypadku tego nowotworu jest połączenie chirurgii odciążającej i chemioterapii opartej na platynie, zwykle kojarzonej z taksanami, natomiast w przypadku terapii podtrzymujących stosuje się inhibitory PARP (PARPi), leki zdolne do blokowania alternatywnego w stosunku do mechanizmu naprawy DNA rekombinacja homologiczna zyskują na znaczeniu w ostatnich latach. Okazały się szczególnie skuteczne w przypadku nowotworów, w których występują zmiany w genach BRCA1 i BRCA2, które odgrywają kluczową rolę w rekombinacji homologicznej. Z tego powodu wykrycie mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 jest czynnikiem predykcyjnym skuteczności terapii podtrzymującej PARPi, dlatego od 2015 roku badanie BRCA jest wskazane u wszystkich kobiet z nowo rozpoznanym rakiem jajnika (z wyjątkiem nowotworu granicznego i śluzowego). postacie), prawdopodobnie z tkanki nowotworowej, biorąc pod uwagę dowody, że oprócz wariantów konstytucyjnych (dziedziczonych), warianty somatyczne (nabyte i związane z nowotworem), obecne u około 9%, są również powiązane z korzyścią PARPi.

Najnowsze dane podważają jednak założenie, że warianty istotne funkcjonalnie, dla których wykazano rolę predysponującą do dziedzicznego raka piersi i jajnika, z konieczności pozwalają przewidzieć odpowiedź na lek. Co więcej, fakt, że mutacje somatyczne są obecne jedynie w ograniczonej części kopii DNA analizowanych w nowotworze, sugeruje, że może występować resztkowa aktywność BRCA, która upośledza skuteczną aktywność PARPi.