Effekten av forskjellige BRCA1/2-genvarianter på respons på terapi og prognose av eggstokkreft

Ovariekarsinom (OC) er den ledende dødsårsaken blant gynekologiske neoplasmer. Det er faktisk en neoplasma som ikke er veldig hyppig, men svært dødelig: i Emilia-Romagna er forekomsten omtrent 17 tilfeller per 100 000 innbyggere og dødeligheten er rundt 15 tilfeller per 100 000, med en svært høy dødelighet/insidens-ratio (0,83). Den høye dødeligheten skyldes hovedsakelig at på grunn av de uspesifikke og sene symptomene kommer 75-80 % av pasientene til diagnosen på et avansert stadium av sykdommen (III-IV), karakterisert ved en 5- års overlevelse på mindre enn 25 %.

Den primære terapeutiske tilnærmingen for denne svulsten er en kombinasjon av debulking-kirurgi og platinabasert kjemoterapi generelt assosiert med taxaner, mens når det gjelder vedlikeholdsterapier, PARP-hemmere (PARPi), medisiner som er i stand til å blokkere en DNA-reparasjonsmekanisme som er alternativ til den av homolog rekombinasjon, har fått stadig større betydning de siste årene. De har vist seg spesielt effektive i svulster som presenterer endringer i BRCA1- og BRCA2-genene, som er nøkkelspillere i homolog rekombinasjon. Av denne grunn er deteksjonen av mutasjoner i BRCA1- og BRCA2-genene prediktiv for effekten av PARPi-vedlikeholdsbehandling, og følgelig har BRCA-testen fra 2015 blitt indisert hos alle kvinner som nylig er diagnostisert med eggstokkreft (unntatt borderline og mucinøs). former), muligens fra tumorvev, gitt bevis på at i tillegg til konstitusjonelle (arvede) varianter, somatiske varianter (ervervet og svulstbegrenset), tilstede hos ca. 9 %, er også assosiert med en PARPi-fordel.

Nyere data har imidlertid utfordret antakelsen om at funksjonelt signifikante varianter der det er påvist en disponerende rolle for arvelig bryst- og eggstokkreft, nødvendigvis er prediktive for medikamentrespons. Videre tyder det faktum at somatiske mutasjoner er tilstede i bare en begrenset brøkdel av DNA-kopiene analysert i en svulst på at det kan være gjenværende BRCA-aktivitet som kompromitterer effektiv PARPi-aktivitet.