Tarmmikrobiommodulation med antibiotika i neoadjuvansbehandlingen af ​​lokalt avanceret endetarmskræft

Dette er et enkelt-center, fase 2, klinisk forsøg med enkeltarm, sammenlignet med en historisk kontrol. Interventionen består af den orale administration af metronidazol i en daglig dosis på 1,500 mg, opdelt i tre 500 mg doser taget hver 8. time i løbet af de første syv dage af neoadjuvans strålebehandling. Overholdelse af metronidazol overvåges ved at evaluere poster på patientens daglige kort, designet af forskerne og stille spørgsmålstegn ved under medicinske besøg. Bivirkninger, der er relateret til metronidazolbrug, er ualmindelige og inkluderer hovedsageligt gastrointestinale forstyrrelser. De sjældne reaktioner forekommer hos mindre end 0,01% af patienterne. Alle bivirkninger overvåges omhyggeligt af studieteamet. Patienter kan afbryde medicinen af ​​følgende grunde: sygdomsprogression, død, bivirkning, der fører til permanent seponering af kemoradioterapi, medicinintolerance, tilbagetrækning af samtykke fra patienten (eller juridisk repræsentant) eller behovet for ny systemisk onkologisk terapi eller kirurgi . Det primære mål med undersøgelsen er at bestemme effektiviteten af ​​antimikrobiel terapi ved starten af ​​neoadjuvant behandling hos patienter med lokalt avanceret rektal adenocarcinom. De sekundære mål er at evaluere ændringer i tarmbakterieprofilen gennem tarmanalyser (16S RNA-analyse) i fækale prøver før og efter behandlingen for at måle orgelbeskyttelseshastigheden for at bestemme hastigheden for fuldstændig patologisk respons blandt drevne patienter, til Overvåg toksiciteten af ​​neoadjuvansbehandling og for at beregne den 3-årige locoregional tilbagefaldsfri overlevelsesrate. Det primære resultat vil være en komplet klinisk respons på neoadjuvant behandling, defineret af fraværet af detekterbar resterende sygdom gennem følgende metoder: digital rektal undersøgelse, rektal endoskopi og magnetisk resonansbillede. Standard neoadjuvansbehandlingsregime består af langbane strålebehandling med 4,500 CGY-fraktioneret til 25 anvendelser af 180 cGY og et løft til den primære tumor op til en total dosis på 54 Gy, samtidig med fluoropyrimidin. Den aktuelle praksis er at udføre hele neoadjuvansbehandling før operation, som består af kemoradioterapi efterfulgt af kemoterapi med fluoropyrimidin og oxaliplatin til op til 6 cykler (TNT -konsolidering) eller start med kemoterapi efterfulgt af kemoradoterapi (TNT -induktion). Det primære resultat evalueres mellem 7 og 10 dage efter afslutningen af ​​kemoterapi i TNT-konsolidering eller mellem 10-12 uger efter strålebehandlingen i TNT-induktion. For patienter, der var kandidater til rektal amputation og opnåede fuldstændig klinisk respons efter den neoadjuvansbehandling, anbefales en orgelbevaringsstrategi (Watch Wait - WW) som den første mulighed. For patienter med midt-rektale tumorer, hvor kirurgi involverer sphincter-konservering, vil total mesorektal excision-kirurgi med sphincter-konservering blive tilbudt som den første behandlingsmulighed, uanset responsmønsteret. I tilfælde af fuldstændig klinisk respons vil WW -strategien blive tilbudt som et alternativ til patienter, der nægter operation. Til evaluering af bivirkninger vil patienter ses inden starten af ​​undersøgelsen, inden for 7 dage efter starten af ​​kemoradioterapi og i slutningen af ​​undersøgelsen, under evalueringen af ​​det primære resultat, med en komplet klinisk undersøgelse og rutine Laboratorieundersøgelser. Patienter, der oplever utålelig grad 2 eller 3 -toksicitet, får deres behandlingsdosis reduceret og/ eller afbrudt, ifølge rutinemæssige procedurer. Alle bivirkninger vil blive klassificeret og vurderet for at bestemme, om de er behandlingsrelaterede. Da dette er et brasiliansk godkendt stof, der er vidt brugt kommercielt, forventer efterforskerne ikke at observere alvorlige bivirkninger. Men hvis der er intolerance, vil dosisreduktion ikke være tilladt, men efterforskerne vil anbefale seponering. Bivirkninger vil blive evalueret i henhold til de fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) version 5.0. Når det er muligt, skal hver bivirkning evalueres for at bestemme: dens sværhedsgrad, dets forhold til hvert undersøgelsesmedicin, dets varighed og handlinger, der er truffet. Undersøgere vil indsamle prøver før og efter intervention af afføring fra alle patienter inkluderet i undersøgelsen for at undersøge det sekundære resultat, der består af evaluering af ændringer i tarmbakterieprofilen gennem tarmanalyser (16S RNA-analyse) i før og efterbehandling fækale prøver.