Intestinal mikrobiomodulering med antibiotika i neoadjuvansbehandling av lokalt avancerad rektalcancer

Detta är en enskilda, fas 2, enarmad klinisk prövning, jämfört med en historisk kontroll. Interventionen består av oral administrering av metronidazol vid en daglig dos av 1,500 mg, uppdelad i tre 500 mg doser tagna var 8: e timme, under de första sju dagarna av neoadjuvant strålbehandling. Efterlevnad av metronidazol kommer att övervakas genom att utvärdera poster på patientens dagliga kort, designad av forskarna och ifrågasättande under medicinska besök. Biverkningar relaterade till användning av metronidazol är ovanligt och inkluderar främst gastrointestinala störningar. Infrequenta reaktioner förekommer hos mindre än 0,01% av patienterna. Alla negativa effekter kommer att övervakas noggrant av studieteamet. Patienter kan avbryta medicinen av följande skäl: sjukdomsprogression, död, biverkning, vilket leder till permanent avbrott av kemoradioterapi, medicineringsintolerans, tillbakadragande av samtycke av patienten (eller juridisk representant) eller behovet av ny systemisk onkologisk terapi eller kirurgi . Det primära målet med studien är att bestämma effektiviteten av antimikrobiell terapi i början av neoadjuvantbehandling hos patienter med lokalt avancerat rektal adenokarcinom. De sekundära målen är att utvärdera förändringar i tarmbakterieprofilen genom tarmanalyser (16S RNA-analys) i pre- och efterbehandling av fekala prover, för att mäta organbevarande hastighet, för att bestämma hastigheten för fullständig patologisk respons bland opererade patienter, till till Övervaka toxiciteten för neoadjuvantbehandling och för att beräkna den 3-åriga lokoregionella återfallsfri överlevnaden. Det primära resultatet kommer att vara ett komplett kliniskt svar på neoadjuvantbehandling, definierad av frånvaron av detekterbar restsjukdom genom följande metoder: digital rektal undersökning, rektal endoskopi och magnetisk resonansbild. Standard Neoadjuvant-behandlingsregimen består av strålbehandling med lång kurs, med 4,500 cGy fraktionerad i 25 tillämpningar av 180 cGy, och ett boost till den primära tumören upp till en total dos av 54 Gy, samtidigt med fluoropyrimidin. Den nuvarande praxisen är att utföra hela neoadjuvansbehandlingen före operationen, som består av kemoradioterapi följt av kemoterapi med fluoropyrimidin och oxaliplatin för upp till 6 cykler (TNT -konsolidering) eller börjar med kemoterapi följt av kemoradioterapi (TNT -induktion). Det primära resultatet kommer att utvärderas mellan 7 och 10 dagar efter avslutad kemoterapi vid TNT-konsolidering eller mellan 10-12 veckor efter strålbehandlingen vid TNT-induktion. För patienter som var kandidater för rektal amputation och uppnådde fullständigt kliniskt svar efter Neoadjuvant -behandlingen kommer en organbevarande strategi (Watch Wait - WW) att rekommenderas som det första alternativet. För patienter med mid-rektala tumörer, där kirurgi involverar sfinkterbevarande, kommer den totala mesorektala excisionskirurgin med sfinkterbevarande att erbjudas som det första behandlingsalternativet, oavsett svarmönstret. I fall av fullständigt kliniskt svar kommer WW -strategin att erbjudas som ett alternativ till patienter som vägrar operation. För utvärderingen av biverkningar kommer patienter att ses före studiens början, inom 7 dagar efter början av kemoradioterapi, och i slutet av studien, under utvärderingen av det primära resultatet, med en fullständig klinisk undersökning och rutin Laboratorietester. Patienter som upplever outhärdlig grad 2 eller 3 toxicitet kommer att få sin behandlingsdos minskad och/ eller avbruten, enligt rutinmässiga procedurer. Alla negativa effekter kommer att betygsättas och utvärderas för att avgöra om de är behandlingsrelaterade. Eftersom detta är ett brasilianskt godkänt läkemedel som används i stor utsträckning kommersiellt, förväntar sig utredarna inte att observera allvarliga biverkningar. Men om det finns intolerans kommer dosreduktion inte att tillåtas, men utredarna kommer att rekommendera avbrott. Biverkningar kommer att utvärderas enligt de gemensamma terminologikriterierna för biverkningar (CTCAE) version 5.0. När det är möjligt måste varje biverkning utvärderas för att bestämma: dess svårighetsgrad, dess relation till varje studieläkemedel, dess varaktighet och åtgärder vidtagna. Utredarna kommer att samla in prover före och efter intervention från alla patienter som ingår i studien för att undersöka det sekundära resultatet, som består av att utvärdera förändringar i tarmbakterieprofilen genom tarmanalyser (16S RNA-analys) i före och efter behandlingen Fekala prover.