Modulação do microbioma intestinal com antibióticos no tratamento neoadjuvante do câncer retal localmente avançado

Este é um ensaio clínico único, fase 2, de braço único, em comparação com um controle histórico. A intervenção consiste na administração oral de metronidazol em uma dose diária de 1,500 mg, dividida em três doses de 500 mg tomadas a cada 8 horas, durante os primeiros sete dias de radioterapia neoadjuvante. A adesão ao metronidazol será monitorada avaliando registros no cartão diário do paciente, projetado pelos pesquisadores e questionando durante as visitas médicas. Os eventos adversos relacionados ao uso de metronidazol são incomuns e incluem principalmente distúrbios gastrointestinais. Reações pouco frequentes ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes. Todos os efeitos adversos serão cuidadosamente monitorados pela equipe de estudo. Os pacientes podem interromper o medicamento por quaisquer seguintes motivos: progressão da doença, morte, evento adverso, levando à descontinuação permanente da quimorradioterapia, intolerância à medicação, retirada de consentimento pelo paciente (ou representante legal) ou a necessidade de nova terapia oncológica ou cirurgia sistêmica ou . O objetivo principal do estudo é determinar a eficácia da terapia antimicrobiana no início do tratamento neoadjuvante em pacientes com adenocarcinoma retal localmente avançado. Os objetivos secundários são avaliar mudanças no perfil bacteriano intestinal por meio de análises intestinais (análise de RNA 16S) em amostras fecais pré e pós-tratamento, para medir a taxa de preservação de órgãos, para determinar a taxa de resposta patológica completa entre pacientes operados, a para Monitore a toxicidade do tratamento neoadjuvante e para calcular a taxa de sobrevivência livre de recorrência locorregional de três anos. O desfecho primário será uma resposta clínica completa ao tratamento neoadjuvante, definido pela ausência de doença residual detectável através dos seguintes métodos: exame retal digital, endoscopia retal e imagem de ressonância magnética. O regime de tratamento neoadjuvante padrão consiste em radioterapia de longo prazo, com 4,500 cGy fracionados em 25 aplicações de 180 cGy e um impulso ao tumor primário até uma dose total de 54 Gy, concomitante com fluoropirimidina. A prática atual é realizar todo o tratamento neoadjuvante antes da cirurgia, que consiste em quimiorradioterapia, seguida de quimioterapia com fluoropirimidina e oxaliplatina para até 6 ciclos (consolidação de TNT) ou começando com quimioterapia seguida de quimioradioterapia (indução de TNT). O desfecho primário será avaliado entre 7 e 10 dias após a conclusão da quimioterapia na consolidação da TNT ou entre 10 a 12 semanas após a radioterapia na indução de TNT. Para pacientes que eram candidatos a amputação retal e obtiveram resposta clínica completa após o tratamento neoadjuvante, uma estratégia de preservação de órgãos (Watch Wait - WW) será recomendada como a primeira opção. Para pacientes com tumores médios-retais, onde a cirurgia envolve a preservação do esfíncter, a cirurgia total de excisão mesorretal com preservação do esfíncter será oferecida como a primeira opção de tratamento, independentemente do padrão de resposta. Nos casos de resposta clínica completa, a estratégia da WW será oferecida como alternativa aos pacientes que recusam a cirurgia. Para a avaliação de eventos adversos, os pacientes serão atendidos antes do início do estudo, dentro de 7 dias após o início da quimiorradioterapia e no final do estudo, durante a avaliação do desfecho primário, com um exame clínico completo e rotina testes de laboratório. Os pacientes que sofrem de toxicidade intolerável de grau 2 ou 3 terão sua dose de tratamento reduzida e/ ou interrompida, de acordo com procedimentos de rotina. Todos os efeitos adversos serão classificados e avaliados para determinar se estão relacionados ao tratamento. Como este é um medicamento aprovado pelo brasileiro que é amplamente utilizado comercialmente, os pesquisadores não esperam observar eventos adversos graves. No entanto, se houver intolerância, a redução da dose não será permitida, mas os investigadores recomendarão a descontinuação. Os eventos adversos serão avaliados de acordo com os critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) versão 5.0. Sempre que possível, cada evento adverso deve ser avaliado para determinar: sua gravidade, sua relação com cada medicamento de estudo, sua duração e ações tomadas. Os investigadores coletarão amostras de fezes pré e pós-intervenção de todos os pacientes incluídos no estudo para investigar o resultado secundário, que consiste em avaliar alterações no perfil de bactérias intestinais por meio de análises intestinais (análise de RNA 16S) em pré e pós-tratamento amostras fecais.