Modulation du microbiome intestinal avec des antibiotiques dans le traitement néoadjuvant du cancer rectal localement avancé

Il s'agit d'un essai clinique à un seul centre, phase 2, par rapport à un contrôle historique. L'intervention se compose de l'administration orale de métronidazole à une dose quotidienne de 1,500 mg, divisée en trois doses de 500 mg prises toutes les 8 heures, pendant les sept premiers jours de radiothérapie néoadjuvante. L'adhésion au métronidazole sera surveillée en évaluant les dossiers sur la carte quotidienne du patient, conçue par les chercheurs et en interrogeant lors de visites médicales. Les événements indésirables liés à l'utilisation du métronidazole sont rares et comprennent principalement des perturbations gastro-intestinales. Des réactions peu fréquentes se produisent chez moins de 0,01% des patients. Tous les effets négatifs seront soigneusement surveillés par l'équipe d'étude. Les patients peuvent interrompre le médicament pour toutes les raisons suivantes: progression de la maladie, décès, événement indésirable, conduisant à l'arrêt permanent de la chimioradiothérapie, intolérance aux médicaments, retrait du consentement par le patient (ou représentant légal), ou la nécessité d'une nouvelle thérapie oncologique ou chirurgicale systémique . L'objectif principal de l'étude est de déterminer l'efficacité de la thérapie antimicrobienne au début du traitement néoadjuvant chez les patients atteints d'adénocarcinome rectal localement avancé. Les objectifs secondaires sont d'évaluer les changements dans le profil bactérien intestinal par le biais d'analyses intestinales (analyse d'ARN 16S) dans des échantillons fécaux pré et post-traitement, pour mesurer le taux de préservation des organes, afin de déterminer le taux de réponse pathologique complète chez les patients opérés, à Surveillez la toxicité du traitement néoadjuvant et pour calculer le taux de survie sans récidive locorégional. Le résultat principal sera une réponse clinique complète au traitement néoadjuvant, défini par l'absence de maladie résiduelle détectable à travers les méthodes suivantes: examen rectal numérique, endoscopie rectale et image de résonance magnétique. Le schéma de traitement néoadjuvant standard est constitué d'une radiothérapie à long terme, avec 4,500 cGy fractionnée en 25 applications de 180 cGy, et un coup de pouce à la tumeur primaire jusqu'à une dose totale de 54 Gy, concomitante avec la fluoropyrimidine. La pratique actuelle consiste à effectuer l'ensemble du traitement néoadjuvant avant la chirurgie, qui se compose d'une chimioradiothérapie suivie d'une chimiothérapie avec de la fluoropyrimidine et de l'oxaliplatine pendant jusqu'à 6 cycles (consolidation TNT), ou à commencer par la chimiothérapie suivie d'une chimioradiothérapie (induction du TNT). Le résultat principal sera évalué entre 7 et 10 jours après la fin de la chimiothérapie dans la consolidation du TNT ou entre 10 et 12 semaines après la radiothérapie dans l'induction de TNT. Pour les patients candidats à une amputation rectale et qui ont obtenu une réponse clinique complète après le traitement néoadjuvant, une stratégie de préservation des organes (Watch Wait - WW) sera recommandée comme première option. Pour les patients atteints de tumeurs à mi-rectal, où la chirurgie implique une préservation du sphincter, une chirurgie d'excision mésorectale totale avec préservation du sphincter sera offerte comme première option de traitement, quel que soit le modèle de réponse. En cas de réponse clinique complète, la stratégie de la WW sera proposée comme alternative aux patients qui refusent la chirurgie. Pour l'évaluation des événements indésirables, les patients seront vus avant le début de l'étude, dans les 7 jours suivant le début de la chimioradiothérapie et à la fin de l'étude, lors de l'évaluation du résultat principal, avec un examen clinique complet et une routine Tests de laboratoire. Les patients qui subissent une toxicité intolérable de grade 2 ou 3 auront leur dose de traitement réduite et / ou interrompue, selon les procédures de routine. Tous les effets néfastes seront classés et évalués pour déterminer s'ils sont liés au traitement. Comme il s'agit d'un médicament approuvé par les brésiliens qui est largement utilisé commercialement, les enquêteurs ne s'attendent pas à observer des événements indésirables graves. Cependant, s'il y a une intolérance, la réduction de la dose ne sera pas autorisée, mais les enquêteurs recommanderont l'arrêt. Les événements indésirables seront évalués en fonction des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0. Dans la mesure du possible, chaque événement indésirable doit être évalué pour déterminer: sa gravité, sa relation avec chaque médicament d'étude, sa durée et les actions prises. Les enquêteurs collecteront des échantillons de selles pré et post-intervention de tous les patients inclus dans l'étude pour étudier le résultat secondaire, qui consiste à évaluer les changements dans le profil des bactéries intestinales par le biais d'analyses intestinales (analyse d'ARN 16S) en pré- et post-traitement échantillons fécaux.