Tarmsmikrobiommodulasjon med antibiotika i neoadjuvansbehandlingen av lokalt avansert endetarmskreft

Dette er en enkelt senter, fase 2, en-arm klinisk studie, sammenlignet med en historisk kontroll. Intervensjonen består av oral administrering av metronidazol i en daglig dose på 1,500 mg, delt inn i tre 500 mg doser tatt hver 8. time, i løpet av de første syv dagene av neoadjuvant strålebehandling. Overholdelse av metronidazol vil bli overvåket ved å evaluere poster på pasientens daglige kort, designet av forskerne og avhør under medisinske besøk. Bivirkninger relatert til metronidazolbruk er uvanlige og inkluderer hovedsakelig gastrointestinale forstyrrelser. Sjeldne reaksjoner forekommer hos mindre enn 0,01% av pasientene. Alle bivirkninger vil bli nøye overvåket av studieteamet. Pasienter kan avvikle medisinen av følgende årsaker: sykdomsprogresjon, død, bivirkning, noe som fører til permanent seponering av kjemoradioterapi, medisinering intoleranse, tilbaketrekking av samtykke av pasienten (eller juridisk representant), eller behovet for ny systemisk onkologisk terapi eller kirurgi . Hovedmålet med studien er å bestemme effektiviteten av antimikrobiell terapi ved starten av neoadjuvansbehandling hos pasienter med lokalt avansert rektal adenokarsinom. De sekundære målene er å evaluere endringer i tarmbakterieprofilen gjennom tarmanalyser (16S RNA-analyse) i fekale prøver før og etter behandling, for å måle organbevaringshastigheten, for å bestemme frekvensen av fullstendig patologisk respons blant opererte pasienter, til Overvåk toksisiteten til neoadjuvansbehandling og for å beregne den 3-årige lokoregionale gjentakelsesfri overlevelsesraten. Det primære utfallet vil være en fullstendig klinisk respons på neoadjuvansbehandling, definert av fravær av påvisbar restsykdom gjennom følgende metoder: digital rektal undersøkelse, endal endoskopi og magnetisk resonansbilde. Standard neoadjuvansbehandlingsregimet består av langkurs strålebehandling, med 4,500 CGY-fraksjonert i 25 anvendelser på 180 CGY, og et løft for den primære svulsten opp til en total dose på 54 Gy, samtidig med fluoropyrimidin. Den nåværende praksis er å utføre hele neoadjuvansbehandlingen før operasjonen, som består av kjemoradioterapi etterfulgt av cellegift med fluoropyrimidin og oksaliplatin i opptil 6 sykluser (TNT -konsolidering), eller starter med cellegift fulgt av kjemoradioterapi (TNT -induksjon). Det primære utfallet vil bli evaluert mellom 7 og 10 dager etter fullføring av cellegift i TNT-konsolidering eller mellom 10-12 uker etter strålebehandling i TNT-induksjon. For pasienter som var kandidater for amputasjon av rektal og oppnådde fullstendig klinisk respons etter neoadjuvantbehandlingen, vil en organbevaringsstrategi (Watch Wait - WW) bli anbefalt som det første alternativet. For pasienter med mellomnektale svulster, der kirurgi involverer sfinkterbevaring, vil total mesorektal eksisjonskirurgi med sfinkterbevaring bli tilbudt som det første behandlingsalternativet, uavhengig av responsmønsteret. I tilfeller av fullstendig klinisk respons vil WW -strategien bli tilbudt som et alternativ til pasienter som nekter kirurgi. For evaluering av bivirkninger vil pasienter bli sett før studiestart, innen 7 dager etter starten av kjemoradioterapi, og ved slutten av studien, under evalueringen av det primære utfallet, med en fullstendig klinisk undersøkelse og rutine Laboratorietester. Pasienter som opplever utålelig grad 2 eller 3 -toksisitet vil ha behandlingsdosen redusert og/ eller avbrutt, i henhold til rutinemessige prosedyrer. Alle bivirkninger vil bli gradert og vurdert for å avgjøre om de er behandlingsrelaterte. Siden dette er et brasiliansk godkjent medikament som er mye brukt kommersielt, forventer ikke etterforskerne å observere alvorlige bivirkninger. Imidlertid, hvis det er intoleranse, vil dosereduksjon ikke være tillatt, men etterforskerne vil anbefale seponering. Bivirkninger vil bli evaluert i henhold til de vanlige terminologikriteriene for bivirkninger (CTCAE) versjon 5.0. Når det er mulig, må hver bivirkning evalueres for å bestemme: alvorlighetsgraden, dets forhold til hvert studiemedisin, dets varighet og tiltak som er tatt. Etterforskerne vil samle inn avføringsprøver før og etter og etter intervensjon fra alle pasienter som er inkludert i studien for å undersøke det sekundære utfallet, som består av å evaluere endringer i tarmbakteriets profil gjennom tarmanalyser (16S RNA-analyse) i pre- og etterbehandling fekale prøver.