Darmmicrobioommodulatie met antibiotica bij de neoadjuvante behandeling van lokaal geavanceerde rectumkanker

Dit is een klinische proef met één centrum, fase 2, single-arm, vergeleken met een historische controle. De interventie bestaat uit de orale toediening van metronidazol bij een dagelijkse dosis van 1,500 mg, verdeeld in drie 500 mg doses die elke 8 uur zijn genomen, gedurende de eerste zeven dagen van neoadjuvante radiotherapie. De naleving van metronidazol zal worden gevolgd door het evalueren van gegevens op de dagelijkse kaart van de patiënt, ontworpen door de onderzoekers en vragen tijdens medische bezoeken. Bijwerkingen met betrekking tot het gebruik van metronidazol zijn ongewoon en omvatten voornamelijk gastro -intestinale verstoringen. Ongewenste reacties treden op bij minder dan 0,01% van de patiënten. Alle bijwerkingen zullen zorgvuldig worden gevolgd door het studieteam. Patiënten kunnen het medicijn om eventuele redenen stoppen: ziekteprogressie, overlijden, bijwerkingen, wat leidt tot permanente stopzetting van chemoradiotherapie, medicatie -intolerantie, terugtrekking van toestemming door de patiënt (of wettelijke vertegenwoordiger), of de noodzaak van nieuwe systemische oncologische therapie of chirurgie . Het primaire doel van de studie is om de effectiviteit van antimicrobiële therapie te bepalen bij het begin van de neoadjuvante behandeling bij patiënten met lokaal gevorderde rectaal adenocarcinoom. De secundaire doelstellingen zijn het evalueren van veranderingen in het darmbacteriële profiel door darmanalyses (16S RNA-analyse) in fecale monsters vóór en na de behandeling, om de orgaanbehoudsnelheid te meten, om de snelheid van volledige pathologische respons bij geopereerde patiënten te bepalen, naar Controleer de toxiciteit van neoadjuvante behandeling en om het 3-jarige locoregionale recidiefvrije overlevingskans te berekenen. De primaire uitkomst zal een volledige klinische respons zijn op neoadjuvante behandeling, gedefinieerd door de afwezigheid van detecteerbare restziekte door de volgende methoden: digitaal rectaal onderzoek, rectale endoscopie en magnetisch resonantiebeeld. Het standaard neoadjuvante behandelingsregime bestaat uit radiotherapie lange loop, met 4.500 cGy gefractioneerd in 25 toepassingen van 180 cGy, en een boost voor de primaire tumor tot een totale dosis van 54 Gy, gelijktijdig met fluoropyrimidine. De huidige praktijk is om de gehele neoadjuvante behandeling uit te voeren vóór de operatie, die bestaat uit chemoradiotherapie gevolgd door chemotherapie met fluoropyrimidine en oxaliplatine voor maximaal 6 cycli (TNT -consolidatie), of beginnend met chemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TNT -inductie). De primaire uitkomst zal worden geëvalueerd tussen 7 en 10 dagen na de voltooiing van chemotherapie bij TNT-consolidatie of tussen 10-12 weken na de radiotherapie bij TNT-inductie. Voor patiënten die kandidaten waren voor rectale amputatie en volledige klinische respons bereikten na de neoadjuvante behandeling, wordt een strategie voor orgaanconservatie (horloge wacht - WW) aanbevolen als de eerste optie. Voor patiënten met mid-rectale tumoren, waar chirurgie betrekking heeft op het behoud van sfincter, zal de totale mesorectale excisiechirurgie met het behoud van sfincter worden aangeboden als de eerste behandelingsoptie, ongeacht het responspatroon. In gevallen van volledige klinische respons zal de WW -strategie worden aangeboden als een alternatief voor patiënten die een operatie weigeren. Voor de evaluatie van bijwerkingen zullen patiënten worden gezien vóór het begin van het onderzoek, binnen 7 dagen na het begin van chemoradiotherapie en aan het einde van het onderzoek, tijdens de evaluatie van de primaire uitkomst, met een volledig klinisch onderzoek en routine laboratoriumtests. Patiënten die ondraaglijke graad 2 of 3 toxiciteit ervaren, zullen hun behandelingsdosis verminderd en/ of onderbroken worden, volgens routinematige procedures. Alle nadelige effecten worden beoordeeld en beoordeeld om te bepalen of ze behandelingsgerelateerd zijn. Aangezien dit een door Brazilië goedgekeurd medicijn is dat commercieel op grote schaal wordt gebruikt, verwachten de onderzoekers geen ernstige bijwerkingen. Als er echter intolerantie is, zal de dosisverlaging niet worden toegestaan, maar de onderzoekers zullen stopzetting aanbevelen. Bijwerkingen worden geëvalueerd volgens de gemeenschappelijke terminologiecriteria voor versie 5.0. Waar mogelijk moet elke bijwerkingen worden geëvalueerd om te bepalen: de ernst ervan, de relatie ervan met elk onderzoeksgeneesmiddel, de duur en de ondernomen acties ervan. De onderzoekers zullen pre- en post-interventie ontlastingsmonsters verzamelen van alle patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen om de secundaire uitkomst te onderzoeken, die bestaat uit het evalueren van veranderingen in het darmbacterieprofiel door darmanalyses (16S RNA-analyse) in pre- en na de behandeling in fecale monsters.