Ikke-interferensundersøgelse af MR og gul febervacciner blandt bangladeshiske spædbørn i alderen 9-12 måneder

Dette er et prospektivt, randomiseret, parallelt, tre-arm, open-label, ækvivalenssklinisk forsøg med co-administration af MR-vacciner (fremstillet af Zydus LifeSciences Limited) og gul febervaccine (som prækvalificeres) blandt sunde spædbørn 9 til 12 måneder af Alder i Dhaka, Bangladesh vil blive gennemført. Spædbørn, der ikke modtog nogen af ​​de førnævnte vacciner, vil blive inkluderet i undersøgelsen.

Hypotese:

Seropositivitet efter samtidig administration af hr. Og gul febervacciner er ækvivalente, når vaccinerne administreres alene

Specifikke mål

Primært mål:

For at evaluere den immunologiske ikke-interferens af co-administration af mæslinger og røde hundevaccine (LIVE) I.P. (Frysetørret) [MR -vaccine] af M/s. Zydus LifeSciences Ltd. med gul feber [YF] vaccine hos sunde spædbørn.

Sekundært mål:

At evaluere sikkerheden ved co-administration af MR-vaccine af M/s. Zydus LifeSciences Ltd. med gul febervaccine hos sunde spædbørn.

Undersøgelsesdesign Dette vil være et prospektivt, randomiseret, parallelt, tre-arm, åben mærket, klinisk ækvivalensforsøg for at evaluere immunogeniciteten og sikkerheden af ​​co-administrationen af ​​MR-vaccinen, der er fremstillet af Zydus LifeSciences Ltd. med gul febervaccine i sund Spædbørn i alderen 9-12 måneder. Undersøgelsen vil blive gennemført i en befolkning af spædbørn, der er bosiddende i et udvalgt geografisk afvandingsområde i Dhaka, Bangladesh.

Mindst 1530 sunde spædbørn i alderen 9-12 måneder (alder ved tilmelding, beregnet i henhold til afsluttede måneder) over undersøgelsesområdet, vil blive indskrevet i dette kliniske forsøg for at evaluere immunogeniciteten og sikkerheden af ​​undersøgelsesvaccinerne.

Undersøgelsesområdet Dakshinkhan og Uttarkhan er begge placeret i Dhaka North City Corporation (DNCC) med forskellige befolkningsegenskaber og geografiske områder. Dakshinkhan spænder over 11 kvadratkilometer og havde en befolkning på 416.601 i 2022, hvilket resulterede i en høj befolkningstæthed på 37.872 personer pr. Kvadratkilometer. Det indeholder 113.709 husstande med en gennemsnitlig husholdningsstørrelse på 3,8 individer og en kønsfordeling på 53,63% mandlig og 46,37% kvindelig. I 2023 resulterede fødslen af ​​8.884 nye børn i en fødselsrate på 21,3 pr. 1.000 indbyggere. Uttarkhan er større med et område på 20,5 kvadratkilometer med befolkningstætheden på 6.153 mennesker pr. Kvadratkilometer, hvilket resulterer i en samlet befolkning på 126.149 i 2022. Denne befolkning distribueres over 33.901 husstande med en gennemsnitlig husholdningsstørrelse på 3,7 individer. Kønsfordelingen viser 51,91% mandlig og 48,08% kvindelig. I 2023 fødte fødslen af ​​2.806 nye børn i en fødselsrate på 22,2 pr. 1.000 indbyggere.

Valg af aldersberettigede spædbørn ved husholdningsbesøg i studieområdet Alle husstande i studieområdet tildeles et unikt identifikationsnummer, og alle husholdningsmedlemmer vil blive opregnet. Oplysninger om de aldersberettigede spædbørn inklusive navn, alder, køn, fødselsdato og forældres navn opnås. Derudover indsamles navnet på HH -hovedet, adressen og mobiltelefonnummeret på HHS. Efterforskerne vil tage billeder af fødselsattester eller nationale immuniseringskort for at bekræfte deltagernes alder, hvis de er tilgængelige. Verbalt samtykke leveres af enten hovedet af husstanden eller en nøgleinformant.

Distribution af deltagerkort for potentielt støtteberettigede spædbørn til vaccination Efter udarbejdelse af baseline-listen identificerer efterforskerne de aldersberettigede (9-12 måneder) deltagere. Derefter vil efterforskeren forberede deltagerkort til alle støtteberettigede spædbørn, der vil blive leveret før vaccinationen. Der vil være et unikt identifikationsnummer på deltagerkortet, der vil blive brugt under vaccination. En masterliste over potentielle støtteberettigede deltagere vil blive forberedt.

Informeret samtykke Det informerede skriftlige samtykke vil blive præsenteret for deltagerens forælder/værge i Bangla, der beskriver ikke mindre end den nøjagtige karakter af undersøgelsen, hvad det vil indebære for deltageren, implikationerne og begrænsningerne af protokollen, de kendte bivirkninger og enhver Risici involveret i at deltage. Det vil tydeligt angives, at deltagerens forælder/værge er fri til at trække deres barn tilbage fra undersøgelsen til enhver tid af en eller anden grund uden forbehold for fremtidig pleje, uden at påvirke deres juridiske rettigheder og uden forpligtelse til at give årsagen til tilbagetrækning. Deltageren og deres forældre/værger vil have tilladelse til så meget tid, som de ønsker at overveje oplysningerne inden for rekrutteringsperioden og muligheden for at stille spørgsmålstegn ved efterforskeren eller andre uafhængige parter til at beslutte, om de vil deltage i undersøgelsen. Skriftligt informeret samtykke opnås derefter ved hjælp af deltagernes forælder/Guardians daterede signatur eller tommelfingerprint og dateret underskrift af den person, der præsenterede og opnåede det informerede samtykke. Den person, der opnåede samtykke, skal være passende kvalificeret og erfaren og har været autoriseret til at gøre det af den vigtigste efterforsker (PI). En kopi af det underskrevne informerede samtykke vil blive givet til deltagerens forældre/værger. Den originale underskrevne formular bevares på undersøgelsesstedet. Et upartisk vidne for forælderen/værgen vil attestere, at oplysningerne i samtykkeformularen og enhver anden skriftlig information blev nøjagtigt forklaret og forstået af forælderen/værgen, og at det informerede samtykke frit blev givet af forælderen/værgen. Vidnet vil også underskrive og datere samtykkeformularen.

Undersøgelsesundersøgelsespersonale til screening og støtteberettigelse vil invitere deltagerne til feltkontoret til at blive indskrevet i undersøgelsen. Hvis det er aftalt, opnås skriftligt samtykke fra forælderen/værgen på feltkontoret. Efter at have fået informeret skriftligt samtykke, vil efterforskerne indsamle 4-5 ml blodprøver på screeningstidspunktet (besøg-1) for at evaluere serologiske markører af dengue-infektion (NS1-antigen, IgM og IgG-antistoffer) og japansk encephalitis (IgM og og IgG -antistoffer). Undersøgere vil udføre de førnævnte screeningstest, fordi tidligere undersøgelser viste, at forekomsten af ​​asymptomatiske dengue -infektioner under udbrud var 59,26%. De fleste japanske encephalitis -infektioner er også asymptomatiske. Så det er vigtigt at gennemføre screeningstest for at identificere og udelukke deltagere med asymptomatiske infektioner. Derudover er der et potentiale for krydsreaktivitet af gule feberantistoffer med antistoffer genereret mod andre flavivira, såsom dengue og japansk encephalitis. Derfor er screeningstest vigtige for at udelukke deltagere med allerede eksisterende antistof-titre. De resterende blodprøver vil blive brugt til baseline (præ-vaccination) immunologisk vurdering. Efter screeningstesten vil de potentielt berettigede, seronegative deltagere blive tilmeldt vaccination inden for 24 timer efter blodindsamling. De vil gennemgå en grundig generel fysisk undersøgelse, herunder registrering af vitaler som kropstemperatur, hjerterytme og åndedrætsfrekvens. Deltagerne vil blive evalueret i henhold til inkluderings- og ekskluderingskriterierne. Vitals vil blive registreret, og fysisk undersøgelse vil blive gennemført ved hvert opfølgende besøg og slutningen af ​​undersøgelsesbesøget. Efter screening vil den berettigede deltager blive tilmeldt vaccination i forskellige grupper efter matchning med kriterier for støtteberettigelse. Et medlem af studieteamet vil indsamle/redigere demografiske oplysninger (inklusive alder og adresse) og deltagerkontaktoplysninger i formularen Screening Case Report (CRF).

Tilmeldingspotentiale deltagere deltager i vaccinationsstedet. Ved ankomsten vurderes kriterier for inkludering/ekskludering. Den fysiske undersøgelse vil blive udført inden vaccination. Før vaccination vil TSS sikre, at resultaterne af screeningstest er tilgængelige. Efter afslutningen af ​​kontrol med støtteberettigelse vil der blive afsat et klistermærke til deltageren, der inkluderer information om vaccinations -ID og axillær temperatur; Disse vil blive brugt i loggen for vaccineansvar. Baseret på randomiseringen af ​​de tre grupper (nævnt nedenfor) administreres den passende vaccine af et uddannet studiepersonale. Deltageren vil derefter blive vaccineret og blive bedt om at vente mindst 30 minutter på eventuelle øjeblikkelige overfølsomhedsreaktioner eller andre bivirkninger (AE'er). Alle detaljer registreres i ECRF (formular til elektronisk sagsrapport).

Tre studiegrupper a.test (MR+YF): MR og YF -vacciner administreret samtidig på dag 0 B.Reference 1 (MR): MR Vaccine administreret på dag 0 C.Reference 2 (YF): YF -vaccine administreret på dag 0

Randomisering Undersøgelsesstatistikeren vil udarbejde computergenererede randomiseringslister. De tilmeldte deltagere ville blive tildelt en af ​​de tre studiegrupper i henhold til den centraliserede computergenererede randomiseringsfordeling.

Undersøgelsesaktiviteter

Denne undersøgelse vil blive udført i henhold til metoderne og procedurerne beskrevet på besøgsmæssigt måde som følger:

Besøg 1 / op til dag -1 (screening)

• Skriftligt informeret samtykke vil blive hentet fra deltagernes forældre eller værger, før de udfører nogen studierelateret aktivitet
• Et deltager-ID-nummer tildeles, når den undersøgelsesspecifikke samtykkeformular er underskrevet
• Demografiske detaljer, dvs. alder og køn, vil blive registreret
• Vituationsskilte (kropstemperatur, hjerterytme og åndedrætsfrekvens) registreres
• Medicinsk og vaccinationshistorie opnås, og fysisk undersøgelse (længde og vægt) udføres af en læge
• Inkludering/ekskluderingskriterier gennemgås for at bestemme kvalifikationen til tilmelding.
• Blood specimens (4-5 ml) will be collected for Dengue NS1 antigen, IgM& IgG antibodies and Japanese Encephalitis IgM & IgG antibodies and baseline (pre-vaccination) anti-measles, anti-rubella IgG, and anti-YF antibody titre

Besøg 2 / dag 0 (tilmelding, randomisering og vaccination)

• Klinisk evaluerings- og støtteberettigelseskriterier vil blive gennemgået af undersøgelseslæge for at evaluere berettigelsen til tilmelding
• Medicinsk og vaccinationshistorie registreres
• Vitalskilte (kropstemperatur, hjerterytme og respirationsfrekvens) registrering og fysisk undersøgelse udføres
• Inkluderings- og ekskluderingskriterier (som nævnt tidligere) kontrolleres
• Kvalificerede deltagere vil blive tilmeldt
• Deltageren vil blive randomiseret i en af ​​de tre studiegrupper i henhold til deres tildelte randomiseringsnummer, og den tildelte studievaccine administreres
• Vurdering af øjeblikkelige reaktioner: For gruppe A administreres MR -vaccinen, og deltagerne vil blive observeret i 30 minutter for at overvåge for eventuelle øjeblikkelige negative eller anafylaksiske reaktioner. Derefter administreres YF -vaccinen, og deltagerne observeres i yderligere 30 minutter. For grupper B og C vil deltagerne blive observeret i 30 minutter efter hver vaccination
• AES, hvis nogen (frivilligt af deltagernes forældre eller observeret af efterforskeren/den udpegede) i løbet af denne observationsperiode, registreres
• To dagbogskort (et til anmodet AES og et til uopfordrede AE'er) vil blive leveret til deltagernes forældre/værger til at registrere lokale (injektionssted) og systemiske AE'er. Anmodet om lokale AE'er registreres i 7 dage efter vaccination, vil der blive anmodet om systemiske AE'er i 14 dage efter vaccination, og deltagernes forældre/værger vil blive instrueret om at bringe dagbogskortet til anmodet AE'er ved besøg 3 (uge 2+3 dage) . Uopfordrede AE'er registreres i 6 uger (± 3 dage) efter vaccination. Efterforskerne indsamler dagbogskortet til uopfordrede AE'er ved besøg 4 (uge 6 ± 3 dage). Efter besøg 4 registreres uopfordrede AE'er kun, hvis de er defineret som alvorlige bivirkninger (SAE'er) eller medicinsk deltog i bivirkninger (MAAE'er) i 26 uger (± 7 dage)

Besøg 3 / uge 2 + 3 dage (opfølgning):

• Vitalskilte, der optages og fysiske undersøgelser, udføres
• Medicinsk historie inklusive medicin registreres
• Deltagernes dagbogskort til anmodet AE'er vil blive samlet tilbage og gennemgået af efterforskeren/den udpegede
• Anmodede om AES, hvis nogen, enten optaget i dagbogskortet eller rapporteret af deltagernes forældre/værger eller observeret af efterforskeren eller den udpegede vil blive optaget

Besøg 4/ uge 6 ± 3 dage (opfølgning):

• Vitalskilte, der optages og fysiske undersøgelser, udføres
• Medicinsk historie inklusive medicin registreres
• Deltagernes dagbogskort til uopfordrede AE'er vil blive samlet tilbage og gennemgået af efterforskeren/den udpegede
• Uopfordrede AE'er, hvis nogen, rapporteret af deltagernes forældre/værger eller observeret af efterforskeren eller den udpegede vil blive optaget
• En 3-4 ml blodprøve indsamles til vurdering af anti-measers efter vaccination, anti-rubella IgG og anti-YF antistof titre

Besøg 5 / uge 26 ± 7 dage (slutningen af ​​studiet):

• Vitalskilte, der optages og fysiske undersøgelser, udføres
• Medicinsk historie inklusive medicin registreres
• Maaes, hvis nogen, vil blive optaget
• En 3-4 ml blodprøve indsamles for at vurdere anti-measers efter vaccination, anti-rubella IgG og anti-YF antistof titre

Undersøgelsesmedicinsk produkt (IMP)

Meslings-rubella-vaccine (live) i.p. (Frysetørret) af m/s. Zydus LifeSciences Ltd.

• Vaccinen vil være tilgængelig i 5-dosis præsentation i lyofiliseret form og vil blive rekonstitueret med det fortyndede fortyndingsmiddel sammen med vaccinen umiddelbart før vaccination. Hver enkelt dosis på 0,5 ml efter rekonstitution indeholder ikke mindre end 1000 CCID50 levende svækket mæslingevirus (Edmonston Zagreb -stamme), der er forplantet på humane diploide celler, og 1000 CCID50 Live Dæmpet rubella -virus (RA 27/3 stamme), der er propageret på humane diploide celler
• Den rekonstituerede 0,5 ml enkelt dosis af vaccinen administreres som en subkutan injektion i det anterolaterale aspekt af det øverste lår, der tager sig af aseptiske forholdsregler.
• Hvert hætteglas med testvaccine vil blive brugt til en enkelt deltager
• Den resterende 2,0 ml ubrugt rekonstitueret vaccine holdes for ansvarlighed og må ikke bruges til vaccination af nogen anden deltager

Gul febervaccine (som prækvalificeret)

• Vaccinen vil være tilgængelig som enten en enkeltdosis eller multi-dosis præsentation i lyofiliseret form og vil blive rekonstitueret med det fortyndingsmiddel, der leveres sammen med vaccinen umiddelbart før vaccination
• Den rekonstituerede 0,5 ml enkelt dosis (SD) af vaccinen administreres som en subkutan injektion i det anterolaterale aspekt af det øverste lår, der tager sig af aseptiske forholdsregler
• Hvis der anvendes en multi-dosis præsentation af vaccinen, vil den resterende ubrugte rekonstituerede vaccine holdes til ansvarlighed, og den må ikke bruges til vaccination af nogen anden deltager i testgruppen, både MR og YF-vacciner administreres samtidig som Separate injektioner i forskellige lår.

Forsyning af test- og referencevacciner leveres af Zydus Lifesciences Limited.

Opbevaring af undersøgelsesvaccinerne (både de lyofiliserede og rekonstituerede vacciner) opbevares i mørke ved en temperatur mellem 2º-8ºC i temperaturovervåget ICDDR, B Cold Room Faciliteter, når de ikke er i brug til daglige aktiviteter. Vaccinerne opbevares i temperaturovervågede køleskabe eller kølige kasser, når de er i brug til daglige aktiviteter. Fortyndingsmidlet bør ikke fryses, men bør holdes kølig.

Hvert hætteglas for MR -vaccinen vil blive mærket med en "vaccinehætteglas" (VVM); En temperaturfølsom prik, der giver en indikation af den kumulative varme, som hætteglasset er blevet udsat for. Det advarer slutbrugeren, når eksponering for varme sandsynligvis har forringet vaccinen ud over et acceptabelt niveau og ikke bør bruges.

Særlige forholdsregler for opbevaring

• Opbevares ved 2 ° C til 8 ° C
• Frys ikke. Kasser, hvis det er frosset.
• Ryst forsigtigt inden brug.
• Brug ikke vaccinen efter udløbsdatoen vist på etiketten

Ansvarligheden af ​​undersøgelsesvaccinen Vaccinerne sendes til en central opbevaringsfacilitet i Bangladesh og passerede gennem told. Det vil derefter blive transporteret og distribueret til lokale vaccinationssteder, mens den kolde kæde opretholdes (sigter mod en temperatur mellem 2º-8ºC). Antallet af doser af undersøgelsesvacciner, der modtages, bruges og spildes, vil blive dokumenteret dagligt under undersøgelsen og kontrolleret ugentligt.

Bivirkninger Efter administration af undersøgelsesvaccinen vil deltagerne blive observeret tæt i mindst 30 minutter for eventuelle øjeblikkelige overfølsomhedsreaktioner eller andre bivirkninger (AE'er). Alle detaljer registreres i CRF. Der vil blive givet to dagbogskort til hver deltager på vaccinationsdagen. Forældre til deltagere vil blive opfordret til at gå til 'bivirkning af overvågningscelle' på Dakshinkhan Field Office, som vil have en læge og også tilgængelig på opkald 24 timer i døgnet til overvågning af bivirkninger i hele vaccinationsperioden.

Procedurer til evaluering af en bivirkning definitioner af bivirkninger efter immunisering (AEFI): enhver uhensigtsmæssig medicinsk forekomst, der følger immunisering, og som ikke nødvendigvis har et årsagsforhold til brugen af ​​vaccinen. Bivirkningen kan være ethvert ugunstigt eller utilsigtet tegn, unormalt laboratoriefund, symptom eller sygdom.

Alvorlige bivirkninger (SAES):

Enhver uhensigtsmæssig medicinsk forekomst i enhver dosis:

1. Resulterer i døden,
2. Er livstruende,
3. Kræver indlæggelse af indlagte hospitalisering eller forlængelse af eksisterende indlæggelse,
4. Resulterer i vedvarende eller betydelig handicap/manglende evne,
5. Er en medfødt afvigelse/fødselsdefekt
6. Kræver intervention for at forhindre permanent forringelse eller skade.

Medicinsk deltagende bivirkninger (MAAE'er): MAAES er defineret som AES med medicinsk deltagende besøg, herunder hospital, akutrum eller andre besøg hos eller fra medicinsk personale af en eller anden grund. Bivirkninger (f.eks. Unormale vitaler) identificeret ved et rutinemæssigt undersøgelsesbesøg vil ikke blive betragtet som maaes.

Bivirkninger, der registreres efter administration af undersøgelsesvaccinen (er), vil deltagerne blive observeret nøje i mindst 30 minutter for eventuelle øjeblikkelige overfølsomhedsreaktioner eller andre bivirkninger (AE'er).

Diary Card - Test Group (MR+YF) Efter samtidig administration af MR- og YF -vacciner, vil deltagernes forældre få to dagbokskort til registrering af anmodet og uopfordrede AE'er, der kan forekomme efter vaccination. Anmodet om lokale AE'er (smerte, rødme, hævelse og induration) registreres i 7 dage efter vaccination; og anmodet om systemiske AE'er (feber, udslæt, løbende næse, hoste, diarré, opkast, unormal gråd, appetit, døsighed og irritabilitet) registreres i 14 dage efter vaccination. Uopfordret (andre) AE'er registreres i 6 uger efter vaccination. Dagbogskortene indsamles under opfølgningsbesøg efter 14 dage (anmodet AES) og 6 uger (uopfordret AES) efter vaccination.

Dagbogskort - Reference 1 gruppe (MR) Efter administration af MR -vaccinen får deltagernes forældre to dagbokort til registrering af anmodet og uopfordrede AE'er, der kan forekomme efter vaccination. Anmodet om lokale AE'er (smerte, rødme, hævelse og induration) registreres i 7 dage efter vaccination; og anmodet om systemiske AE'er (feber, udslæt, løbende næse, hoste, diarré, opkast, unormal gråd, appetit, døsighed og irritabilitet) registreres i 14 dage efter vaccination. Uopfordret (andre) AE'er registreres i 6 uger. Dagbogskortene indsamles under opfølgningsbesøg efter 14 dage (anmodet AES) og 6 uger (uopfordret AES) efter vaccination.

Diary Card - Reference 2 Group (YF) Efter administration af YF -vaccinen vil deltagernes forældre få to dagbogskort til registrering af anmodede og uopfordrede AE'er, der kan forekomme efter vaccination. Anmodet om lokale AE'er (smerte, rødme, hævelse og induration) registreres i 7 dage efter vaccination; og anmodet om systemiske AE'er (feber, udslæt, opkast, unormal gråd, tab af appetit, døsighed og irritabilitet) registreres i 14 dage efter vaccination. Uopfordret (andre) AE'er registreres i 6 uger. Dagbogskortet indsamles under opfølgningsbesøg efter 14 dage (anmodet AES) og 6 uger (uopfordret AES) efter vaccination.

Efter 6 uger efter vaccination vil uopfordrede AE'er kun blive registreret, hvis de er defineret som alvorlige bivirkninger (SAE'er) eller medicinsk deltog i bivirkninger (MAAE'er).

Opfølgning af AE, selv efter datoen for studieafslutningen, kræves, hvis AE eller dens efterfølger fortsætter. Opfølgning er påkrævet, indtil begivenheden eller dens efterfølger løser eller stabiliseres på et niveau, der er acceptabelt for efterforskeren.

Alle AE'er vil blive dokumenteret i de respektive CRF'er inklusive type AE, dato for begyndelse, sværhedsgrad, behandling, tilknytning eller forhold til undersøgelsesvaccinen, opløsningsdato, varighed, resultat, hvad enten det er alvorligt eller ej

Hvis nogen deltagere, der er til stede med symptomer på røde hunde eller mæslinger under undersøgelsesbesøget, vil der desuden blive udført diagnostiske tests for yderligere styring.

Seponering af undersøgelsen på grund af bivirkninger:

Årsagen til en deltager, der blev ophørt fra undersøgelsen, registreres i CRF. Afbrydelse opstår, når en tilmeldt deltager ophører med deltagelse i undersøgelsen, uanset omstændighederne, inden undersøgelsens afslutning. Afbrydelse skal straks rapporteres til sponsoren, hvis det skyldes SAE. Den endelige evaluering som krævet af protokollen vil blive udført på tidspunktet for seponering, hvis den er medicinsk acceptabel eller så hurtigt som muligt efter det. Undersøgeren registrerer årsagen til seponering af undersøgelsen og om muligt sørger eller sørger for passende opfølgning og dokumenterer årsagen til deltagerens tilstand.

Kausalitetsvurdering af bivirkninger:

Kausalitet (relaterethed) af AE til undersøgelsesvaccinen vil blive vurderet af efterforskeren i henhold til følgende kategorier:

• Relateret: Der er mistanke om, at der er et forhold mellem undersøgelsesvaccinen og AE (uden at bestemme omfanget af sandsynlighed); Der er en rimelig mulighed for, at undersøgelsesvaccinen bidrog til AE
• Ikke relateret: Der er ingen mistanke om, at der er et forhold mellem undersøgelsesvaccinen og AE; Der er andre mere sandsynlige årsager og administration af undersøgelsesvaccinen ikke mistænkt for at have bidraget til AE

Uopfordrede bivirkninger:

AES -andre AE'er end dem, der er anført under de anmodede AE'er, vil blive betragtet som uopfordrede AE'er. Desuden er AES, der er anført under anmodet om lokale AE'er, men rapporteret efter 7 dage efter vaccination eller AE'er, der er anført under anmodet systemiske AE'er, men rapporteret efter 14 dage efter vaccination vil også blive betragtet som uopfordret AE'er (dvs. begyndelsen af ​​injektionsstedet hævelse 7 dage Efter vaccination startede feber 14 dage efter vaccination osv.)

Alle uopfordrede AE'er, der forekommer inden for 6 uger efter vaccination, registreres. Efter 6 uger efter vaccination vil uopfordrede AE'er kun blive registreret, hvis de er defineret som alvorlige bivirkninger (SAE'er) eller medicinsk deltog i bivirkninger (MAAE'er). Klassificeringen af ​​uopfordrede AE'er vurderes i henhold til følgende tabel.

Alle anmodede og uopfordrede AE'er som nævnt ovenfor, uanset behandlingsgruppe eller mistænkt årsagsforhold til undersøgelsesvaccinerne, vil blive registreret på AE -siden på CRF. Sikkerhedsdata inklusive bivirkninger vil blive tabuleret til klinisk gennemgang.

Alvorlige bivirkninger (SAES) alvorlige bivirkninger (SAES), som bedømt af en medicinsk kvalificeret efterforsker, observeret af efterforskeren, eller medlemmer af studieholdet, eller rapporteret af forælderen, vil blive registreret på CRF. Følgende oplysninger vil Optages: Beskrivelse, dato for begyndelse og slutdato, sværhedsgrad, vurdering af relateret til undersøgelse af medicin og handlinger, der er truffet. Opfølgningsoplysninger skal gives efter behov. Alle SAE'er registreres i CRF'erne i hele undersøgelsesvarigheden. Deltagere med SAE'er vil blive efterfulgt af en medicinsk kvalificeret efterforsker enten indtil opløsningen, eller begivenheden betragtes som stabil.

Rapporteringsprocedurer for alvorlige bivirkninger Formularerne udviklet af ICDDR, B Institutional Review Board (IRB) vil blive brugt til rapportering af alle SAES.

Alle SAE'er, der forekommer inden for den 6 måneder efter Vaccine Administration, rapporteres til Data Safety Monitoring Board (DSMB), Generaldirektoratet for Drug Administration (DGDA), PI og de andre undersøgelsesundersøgere inden for 24 timer efter, at Site Study Team bliver opmærksom på begivenheden. Den første rapportering udføres kun af PI. En mere detaljeret rapportformular vil blive udfyldt og sendt inden for den korteste periode (men senest 7 dage) i den indledende rapport, til alle nævnte parter. Yderligere og yderligere anmodede oplysninger (opfølgning eller korrektioner af den originale sag) vil blive detaljeret i efterfølgende sikkerhedsrapportformularer. Alle SAE'er skal rapporteres til undersøgelsessponsoren inden for 2 dage. Resumérapporter vil blive forelagt ICDDR, B IRB og DGDA i slutningen af ​​undersøgelsen.

Sikkerhedsovervågningsudvalg A DSMB vil også blive dannet for at føre tilsyn med sikkerhedskomponenten i undersøgelsen. DSMB -medlemmerne vil ikke være involveret i undersøgelsen på nogen måde. Derudover identificeres en læge med relevant studie-relateret eller terapeutisk ekspertise som en uafhængig sikkerhedsmonitor (ISM). ISM vil ikke være en efterforsker for denne undersøgelse. Under alle omstændigheder ville den identificerede ISM blive bedt om at gennemføre en uafhængig vurdering af det barn, der blev præsenteret for bivirkninger. Evalueringsdetaljerne rapporteres til PI og DSMB.

Samtidig medicin med medicin, der anses for nødvendige for deltagerne, og som ikke vil forstyrre undersøgelsesvaccinen, kan være tilladt efter den vigtigste efterforskeres skøn. Lægemidler, der kan interagere med undersøgelsesvaccinen, vil ikke være tilladt i undersøgelsesperioden.

• Passende optegnelser over det samme vil blive opbevaret i CRF
• En liste over alle de samtidige medicin, der forbruges af deltagerne, ville blive optaget i CRF.

Forbudte terapier

Følgende terapier vil blive betragtet som forbudt for vaccinere:

• Enhver anden vaccineadministration vil blive forbudt i 4 uger efter undersøgelsen af ​​undersøgelsen af ​​vaccine
• Aspirin (acetylsalicylsyre) er forbudt i 4 uger efter undersøgelsen af ​​undersøgelsen af ​​vaccinevaccine
• Anti-koagulanter er forbudt inden for 7 dage efter undersøgelsesvaccineadministrationen
• Immunsuppressive midler, immunostimulerende midler, immunoglobuliner, blod eller blodprodukter vil blive forbudt i hele studieperioden

Laboratorieprocedure

Immunogenicitetsvurdering I alt 10-13 ml blodprøve indsamles tre gange i undersøgelsen; Under besøg 1 / dag -1 (før vaccination), besøg 4 / uge 6, og besøg 5 / uge 26 for vurdering af serum-anti-measles, anti-rubella IgG (immunoglobulin G) og anti-YF-antistoffer. Ved opsamling opbevares blodprøverne i kølige kasser, der opretholder en temperatur på 2 ° C-8 ° C. Det transporteres derefter til laboratoriet, der opretholder en temperatur på 2 ° C-8 ° C for at sikre prøveintegritet. En gang på laboratoriet vil prøverne blive centrifugeret for at adskille serumet. Serumet vil derefter blive opdelt i tre omtrent lige store portioner og opbevaret ved -80 ° C. En portion vil blive brugt til immunogenicitetsvurdering af serum-anti-measles og anti-rubella IgG-antistoffer, der anvender kommercielle Novalisa® ELISA-sæt fra Novatec Immundiagnostica GmbH, Tyskland eller andre tilgængelige kommercielle sæt. De afskårne titre til evaluering af seropositivitet og serokonversionshastigheder vil blive betragtet som defineret i kitlitteraturen. Den anden portion sendes til sponsoren (Zydus LifeSciences Ltd) eller sponsorens udpegede referencelaboratorium til påvisning af neutralisering af antistoffer, et pålideligt korrelat af beskyttelse induceret af YF -vaccination, ved plakets reduktions neutraliseringstest (PRNT). YF -virussen er en risikogruppe 3 -patogen i WHO og europæisk klassificering. Alle biologiske prøver skal også betragtes som potentielt infektiøse, og prøver skal håndteres i et biosikkerhedsniveau 3 (BSL3) laboratorium. Derfor planlægger efterforskerne at sende prøverne i udlandet for at udføre PRNT -assayet i et referencelaboratorium. En separat manuel/arbejdsinstruktion vil være forberedt på at definere procedurerne for blodprøvetagning og dens behandling, serumprøveopbevaring og transport osv.

Tilbagetrækning af deltagere

Deltagernes forældre/værger kan på ethvert tidspunkt trække samtykke tilbage. Undersøgeren kan også afbryde en deltager fra undersøgelsen til enhver tid, hvis efterforskeren finder det nødvendigt af en eller anden grund, herunder:

• Uberettigelse (enten opstår under undersøgelsen eller retrospektivt er overset ved screening)
• Betydelig protokolafvigelse
• Betydelig manglende overholdelse af behandlingsregimet eller undersøgelseskrav
• En bivirkning eller sygdomsprogression, der resulterer i manglende evne til at fortsætte med at overholde undersøgelsesprocedurer og opfølgning

Afhængigt af hvilke aspekter, som deltagerne ønsker at trække sig ud af, vil tilbagetrækningen resultere i ophør af opfølgende opkald, besøg eller blodprøver (som relevant for undergruppen). Der kræves ingen yderligere behandling i undersøgelsen, så der skal ikke finde sted yderligere handlinger. Deltagernes forældre/værger vil have valget, når de trækker sig tilbage, kun at trække sig ud af aktive undersøgelsesprocedurer (opfølgningsopkald og besøg), men lad os få adgang til deres hospitalregistre og blodprøvesultater eller trække sig tilbage fra al studiekontakt. Data- og blodprøver indsamlet før deltagerens tilbagetrækning vil blive opbevaret og analyseret som en del af undersøgelsesdataene. En deltager, der trækker sig tilbage fra undersøgelsen, har mulighed for at engagere sig på en fremtidig dato, hvis de vælger at gøre det. Alle deltagere, der trækker sig ud af undersøgelsen, får oplysninger om, hvordan man genindtræder med undersøgelsen, hvis de vælger det. Årsagerne til tilbagetrækning fra undersøgelsen, hvis det er kendt, vil blive registreret i deltagerens CRF.

Datastyring Investigatorerne vil udfylde indholdet af deltagernes CRF'er, og alle undersøgelsesdata registreres direkte i et elektronisk datafangst (EDC) system (OctalSoft). Elektroniske enheder og hardkopier af CRF'er vil blive brugt til at indsamle og registrere data. Data indsamles online og uploades til en cloud -server regelmæssigt, når elektroniske enheder bringes tilbage til det centrale feltkontor, og pålideligt internet er tilgængeligt. Paper CRFS (PCRFS) vil også være tilgængelig som sikkerhedskopi, i tilfælde af afbrydelse af online dataindsamling, vil PCRF'er blive brugt til indsamling af data og data vil derefter blive indtastet i EDC -systemet, når det er muligt.

Eksempel på beregning af størrelse og udfald af antallet og procentdelen af ​​seropositivitetshastigheder, der udviser mindst 9 novatec-enheder (NTU) for anti-measles antistoffer titer til undersøgelsesdeltagerne vil blive sammenlignet mellem studiegrupperne (test vs. reference1 og test vs. reference2) . Ækvivalens vil blive bekræftet, hvis den nedre grænse og den øvre grænse for to-halede 95% CI af forskellen mellem seropositivitetsgrad mellem testvaccinen og referencevaccinegrupper inden for margen på ± 10%. I betragtning af ovenstående antagelser og mindst 70% seropositivitetsrate med en 10% slidfrekvens og 90% studieffekt, skal efterforskeren tilmelde sig i alt 1530 sunde deltagere i denne undersøgelse med 1: 1: 1 -allokering i studiegrupperne ( Test - 510;