Estudo de não interferência de RM e vacinas contra febre amarela entre bebês de Bangladesh com 9 a 12 meses de idade

Este é um ensaio clínico prospectivo, randomizado, paralelo, de três braços, de marcação aberta e de equivalência de co-administração de vacinas contra RM (fabricada pela Zydus Lifesciences Limited) e vacina contra febre amarela (que pré-qualificadas) entre crianças saudáveis ​​9 a 12 meses de Idade em Dhaka, Bangladesh será realizada. Os bebês que não receberam nenhuma das vacinas mencionados acima serão incluídos no estudo.

Hipótese:

A soropositividade após a administração concomitante de RM e as vacinas contra a febre amarela é equivalente quando as vacinas são administradas sozinhas

Objetivos específicos

Objetivo Primário:

Avaliar a não interferência imunológica da co-administração de sarampo e vacina rubéola (LIVE) i.p. (Congelamento seco) [MR vacina] de m/s. Zydus Lifesciences Ltd. com febre amarela [YF] Vacina em bebês saudáveis.

Objetivo secundário:

Avaliar a segurança da co-administração da vacina RM de m/s. Zydus Lifesciences Ltd. com vacina contra a febre amarela em bebês saudáveis.

Desenho do estudo Este será um ensaio clínico prospectivo, randomizado, paralelo, de três braços, aberto e de equivalência para avaliar a imunogenicidade e a segurança da co-administração da vacina RM fabricada pela Zydus LifeSciences Ltd. com vacina de febre amarela em saudável Bebês de 9 a 12 meses. O estudo será realizado em uma população de bebês que residem em uma área de captação geográfica selecionada em Dhaka, Bangladesh.

Um mínimo de 1530 bebês saudáveis ​​com idades entre 9 e 12 meses (idade na matrícula, calculada nos meses concluídos) sobre a área de estudo será matriculada neste ensaio clínico para avaliar a imunogenicidade e a segurança das vacinas contra o estudo.

Área de estudo Dakshinkhan e Uttarkhan estão localizados na Dhaka North City Corporation (DNCC) com características populacionais distintas e áreas geográficas. Dakshinkhan abrange 11 quilômetros quadrados e teve uma população de 416.601 em 2022, resultando em uma alta densidade populacional de 37.872 pessoas por quilômetro quadrado. Ele contém 113.709 famílias, com um tamanho médio da família de 3,8 indivíduos e uma distribuição de gênero de 53,63% do sexo masculino e 46,37% do sexo feminino. Em 2023, o nascimento de 8.884 novos filhos resultou em uma taxa de natalidade de 21,3 por 1.000 habitantes. Uttarkhan é maior com uma área de 20,5 quilômetros quadrados, com a densidade populacional de 6.153 pessoas por quilômetro quadrado, resultando em uma população total de 126.149 em 2022. Essa população é distribuída em 33.901 famílias, com um tamanho médio da família de 3,7 indivíduos. A distribuição de gênero mostra 51,91% do sexo masculino e 48,08% do sexo feminino. Em 2023, o nascimento de 2.806 novos filhos em uma taxa de natalidade de 22,2 por 1.000 habitantes.

Seleção de bebês elegíveis à idade por visita doméstica Na área de estudo Todas as famílias na área de estudo receberão um número de identificação exclusivo e todos os membros da família serão enumerados. Informações sobre os bebês elegíveis à idade, incluindo nome, idade, sexo, data de nascimento e nome dos pais, serão obtidos. Além disso, o nome do número de HH, endereço e telefone celular HHS será coletado. Os investigadores tirarão fotos de certidões de nascimento ou cartões de imunização nacional para confirmar a idade dos participantes, se disponível. O consentimento verbal será fornecido pelo chefe da família ou por um informante chave.

Distribuição do cartão participante para bebês potencialmente elegíveis para vacinação após a preparação da lista de linha de base, os investigadores identificarão os participantes elegíveis à idade (9 a 12 meses). Em seguida, o investigador preparará os cartões participantes para todos os bebês elegíveis que serão fornecidos antes da vacinação. Haverá um número de identificação exclusivo no cartão participante que será usado durante a vacinação. Uma lista mestre de participantes potenciais elegíveis será preparada.

Consentimento informado O consentimento por escrito informado será apresentado ao pai/responsável do participante em Bangla detalhando nada menos que a natureza exata do estudo, o que ele envolverá para o participante, as implicações e restrições do protocolo, os efeitos colaterais conhecidos e qualquer outro riscos envolvidos em participar. Deve -se afirmar claramente que o pai/responsável do participante é livre para retirar seu filho do estudo a qualquer momento, por qualquer motivo, sem prejuízo de cuidados futuros, sem afetar seus direitos legais e sem obrigação de dar o motivo da retirada. O participante e seus pais/responsáveis ​​terão o máximo de tempo que desejam considerar as informações, dentro do período de recrutamento, e a oportunidade de questionar o investigador ou outras partes independentes para decidir se participarão do estudo. O consentimento informado por escrito será obtido usando a assinatura datada do pai/responsável pelos participantes ou a assinatura datada da pessoa que apresentou e obteve o consentimento informado. A pessoa que obteve o consentimento deve ser adequadamente qualificada e experiente e foi autorizada a fazê -lo pelo investigador principal (PI). Uma cópia do consentimento informado assinado será dado aos pais/responsáveis ​​do participante. O formulário assinado original será retido no local do estudo. Uma testemunha imparcial do pai/responsável atestará que as informações no formulário de consentimento e qualquer outra informação por escrito foram explicadas com precisão e compreendidas pelo pai/responsável e que o consentimento informado foi dado livremente pelo pai/responsável. A testemunha também assinará e data do formulário de consentimento.

A equipe do estudo de avaliação de triagem e avaliação de elegibilidade convidará os participantes para o escritório de campo a serem matriculados no estudo. Se acordado, o consentimento por escrito será obtido do pai/responsável no escritório de campo. Após obter o consentimento informado por escrito, os investigadores coletarão 4-5 ml de amostras sanguíneas no momento da triagem (visita-1) para avaliar marcadores sorológicos da infecção por dengue (antígeno NS1, IgM e anticorpos IgG) e encefalite japonesa (IGM e Anticorpos IgG). Os investigadores realizarão os testes de triagem acima mencionados porque estudos anteriores mostraram que a prevalência de infecções de dengue assintomáticas durante surtos foi de 59,26%. A maioria das infecções por encefalite japonesa também é assintomática. Portanto, é importante realizar testes de triagem para identificar e excluir participantes com infecções assintomáticas. Além disso, existe um potencial de reatividade cruzada de anticorpos da febre amarela com anticorpos gerados contra outros flavivírus, como dengue e encefalite japonesa. Portanto, os testes de triagem são importantes para excluir os participantes com títulos de anticorpos pré-existentes. As amostras sanguíneas restantes serão usadas para avaliação imunológica da linha de base (pré-vacinação). Após o teste de triagem, os participantes potencialmente elegíveis e soronegativos serão inscritos para vacinação dentro de 24 horas após a coleta de sangue. Eles passarão por um exame físico geral completo, incluindo o registro de sinais vitais, como temperatura corporal, freqüência cardíaca e frequência respiratória. Os participantes serão avaliados de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Os vitais serão registrados e o exame físico será realizado em cada visita de acompanhamento e no final da visita do estudo. Após a triagem, o participante elegível será inscrito para vacinação em diferentes grupos após a correspondência com os critérios de elegibilidade. Um membro da equipe de estudo coletará/editará informações demográficas (incluindo idade e endereço) e detalhes de contato do participante no formulário de relatório de caso de triagem (CRF).

Os participantes em potencial de inscrição participarão do local da vacinação. Após a chegada, os critérios de inclusão/exclusão serão avaliados. O exame físico será realizado antes da vacinação. Antes da vacinação, o TSS garantirá que os resultados dos testes de triagem estejam disponíveis. Após a conclusão da verificação de elegibilidade, um adesivo será alocado para o participante, que inclui as informações do ID da vacinação e da temperatura axilar; Estes serão usados ​​no log de responsabilidade da vacina. Com base na randomização dos três grupos (mencionados abaixo), a vacina apropriada será administrada por uma equipe de estudo treinada. O participante será vacinado e será solicitado a esperar pelo menos 30 minutos por quaisquer reações imediatas de hipersensibilidade ou outros eventos adversos (AES). Todos os detalhes serão registrados no ECRF (formulário de relatório de caso eletrônico).

Três grupos de estudo A.Test (MR+YF): Vacinas de MR e YF administradas concomitantemente no dia 0 B. Referência 1 (MR): Vacina de RM administrada no dia 0 C. Referência 2 (YF): Vacina YF administrada no dia 0

Randomização O estatístico do estudo preparará listas de randomização geradas por computador. Os participantes inscritos seriam atribuídos a um dos três grupos de estudo de acordo com a alocação de randomização centralizada gerada por computador.

Atividades de estudo

Este estudo será realizado de acordo com os métodos e procedimentos descritos da maneira em termos de visita da seguinte maneira:

Visite 1 / até o dia -1 (triagem)

• O consentimento informado por escrito será retirado dos pais ou responsáveis ​​dos participantes antes de realizar qualquer atividade relacionada ao estudo
• Um número de identificação do participante será atribuído assim que o formulário de consentimento específico do estudo for assinado
• Detalhes demográficos, isto é, idade e sexo serão registrados
• Sinais vitais (temperatura corporal, freqüência cardíaca e frequência respiratória) serão registrados
• O histórico médico e de vacinação será obtido e o exame físico (comprimento e peso) será realizado por um médico
• Os critérios de inclusão/exclusão são revisados ​​para determinar a qualificação para a inscrição.
• As amostras sanguíneas (4-5 ml) serão coletadas para antígeno de dengue NS1, anticorpos IgM e IgG e anticorpos IgM e IgG e anticorpos de linha de base (pré-vacinação), anti-mecânicos, anticorpo anti-YF, e anticorpo anti-yf

Visite 2 / dia 0 (inscrição, randomização e vacinação)

• Os critérios de avaliação clínica e elegibilidade serão revisados ​​pelo médico do estudo para avaliar a elegibilidade para a inscrição
• O histórico médico e de vacinação será registrado
• Sinais vitais (temperatura corporal, frequência cardíaca e frequência respiratória) e exame físico serão realizados
• Os critérios de inclusão e exclusão (como mencionado anterior) serão verificados
• Os participantes elegíveis serão inscritos
• O participante será randomizado em um dos três grupos de estudo, de acordo com seu número de randomização alocado e a vacina de estudo alocada será administrada
• Avaliação das reações imediatas: Para o grupo A, a vacina RM será administrada e os participantes serão observados por 30 minutos para monitorar qualquer reação imediata de adversa ou anafilaxia. Em seguida, a vacina YF será administrada e os participantes serão observados por mais 30 minutos. Para os grupos B e C, os participantes serão observados por 30 minutos após cada vacinação
• Aes, se houver (se ofereceu os pais dos participantes ou observado pelo investigador/designado) durante esse período de observação será registrado
• Dois cartões de diário (um para EAs solicitados e outro para EAs não solicitados) serão fornecidos aos pais/responsáveis ​​dos participantes para registrar EAs locais (local de injeção) e sistêmicos. Os AES locais solicitados serão registrados por 7 dias após a vacinação, os AES sistêmicos solicitados serão registrados por 14 dias após a vacinação e os pais/responsáveis ​​dos participantes serão instruídos a trazer o cartão do diário para o AES solicitado na visita 3 (semana 2+3 dias) . Os EAs não solicitados serão registrados por 6 semanas (± 3 dias) após a vacinação. Os investigadores coletarão o cartão do diário para EAs não solicitados na visita 4 (semana 6 ± 3 dias). Após a visita 4, os EAs não solicitados só serão registrados se forem definidos como eventos adversos graves (SAEs) ou com eventos adversos (MAAEs) participados medicamente por 26 semanas (± 7 dias)

Visite 3 / semana 2 + 3 dias (acompanhamento):

• Sinais vitais gravação e exame físico serão realizados
• Histórico médico, incluindo medicação será registrado
• O cartão de diário dos participantes para Solicitado AES será coletado de volta e revisado pelo investigador/designado
• Solicitou AES, se houver, gravado no cartão do diário ou relatado pelos pais/responsáveis ​​dos participantes ou observado pelo investigador ou designado será gravado

Visite 4/ semana 6 ± 3 dias (acompanhamento):

• Sinais vitais gravação e exame físico serão realizados
• Histórico médico, incluindo medicação será registrado
• O cartão de diário dos participantes para AES não solicitado será coletado de volta e revisado pelo investigador/designado
• EAs não solicitados, se houver, relatados pelos pais/responsáveis ​​dos participantes, ou observados pelo investigador ou designado serão registrados
• Uma amostra de sangue de 3-4 ml será coletada para avaliação de anti-measles pós-vacinação, IgG anti-Rubella e título anticorpo anti-YF

Visite 5 / semana 26 ± 7 dias (final do estudo):

• Sinais vitais gravação e exame físico serão realizados
• Histórico médico, incluindo medicação será registrado
• Maaes, se houver, será gravado
• Uma amostra de sangue de 3-4 ml será coletada para avaliar anti-mecânicos pós-vacinação, IgG anti-Rubella e título de anticorpo anti-YF

Medicro -Produto Investigacional (IMP)

Vacina de sarampo-Rubella (LIVE) I.P. (Congelamento seco) de m/s. Zydus LifeSciences Ltd.

• A vacina estará disponível na apresentação de 5 doses em forma liofilizada e será reconstituída com o diluente fornecido junto com a vacina imediatamente antes da vacinação. Cada dose única de 0,5 mL após a reconstituição contém pelo menos 1000 vírus do sarampo atenuado ao vivo de 1000 CCID50 (cepa de Edmonnston Zagreb) propagados em células diplóides humanas e 1000 ccid50 vírus da rubéola atenuado (RA 27/3) propagado em células diplomotes humanas
• A dose única de 0,5 ml reconstituída da vacina será administrada como uma injeção subcutânea no aspecto anterolateral da parte superior da coxa cuidando das precauções assépticas.
• Cada frasco da vacina de teste será usado para um único participante
• Os 2,0 ml restantes de vacina reconstituída não utilizada serão mantidos para prestação de contas e não devem ser usados ​​para vacinação de nenhum outro participante

Vacina da febre amarela (que pré -qualificada)

• A vacina estará disponível como uma apresentação de dose única ou em múltiplas doses em forma liofilizada e será reconstituída com o diluente fornecido junto com a vacina imediatamente antes da vacinação
• A dose única de 0,5 ml reconstituída (DP) da vacina será administrada como uma injeção subcutânea no aspecto anterolateral da coxa, cuidando das precauções assépticas
• Se uma apresentação em múltiplas doses da vacina for usada, a vacina reconstituída não utilizada restante será mantida para prestação de contas e não deverá ser usada para a vacinação de qualquer outro participante no grupo de teste, as vacinas MR e YF serão administradas concomitantemente como como injeções separadas em diferentes coxas.

Fornecer as vacinas de teste e referência serão fornecidas pela Zydus LifeSciences Limited.

Armazenamento As vacinas do estudo (as vacinas liofilizadas e reconstituídas) serão armazenadas no escuro a uma temperatura entre 2º-a 8º C em ICDDR de temperatura monitorada, B Fria Sala Fria instalações, quando não estiver em uso para atividades diárias. As vacinas serão armazenadas em geladeiras monitoradas por temperatura ou caixas frias, quando em uso em atividades diárias. O diluente não deve ser congelado, mas deve ser mantido fresco.

Cada frasco da vacina MR será rotulado com um "monitor de frasco de vacina" (VVM); um ponto sensível à temperatura que fornece uma indicação do calor cumulativo ao qual o frasco foi exposto. Ele alerta o usuário final quando a exposição ao calor provavelmente degradou a vacina além de um nível aceitável e não deve ser usada.

Precauções especiais para armazenamento

• Armazene a 2 ° C a 8 ° C
• Não congele. Descarte se congelado.
• Agite suavemente antes de usar.
• Não use a vacina após a data de vencimento mostrada no rótulo

Responsabilidade da vacina contra o estudo As vacinas serão enviadas para uma instalação central de armazenamento em Bangladesh e passadas pela alfândega. Em seguida, será transportado e distribuído para locais de vacinação local, mantendo a cadeia de frio (com o objetivo de uma temperatura entre 2º-8ºC). O número de doses de vacinas de estudo recebidas, usadas e desperdiçadas será documentado diariamente durante o estudo e verificado semanalmente.

Eventos adversos após a administração da vacina do estudo, os participantes serão observados de perto por pelo menos 30 minutos para qualquer reação imediata de hipersensibilidade ou qualquer outro evento adverso (EA). Todos os detalhes serão registrados no CRF. Dois cartões de diário serão dados a cada participante no dia da vacinação. Os pais dos participantes serão incentivados a ir para a 'célula de monitoramento de eventos adversos' no escritório de campo de Dakshinkhan, que terá um médico e também disponível de plantão 24 horas por dia para monitoramento de eventos adversos durante todo o período de vacinação.

Procedimentos para avaliar um evento adverso de definições de eventos adversos após a imunização (AEFI): qualquer ocorrência médica desagradável que se segue à imunização e que não tem necessariamente uma relação causal com o uso da vacina. O evento adverso pode ser qualquer sinal desfavorável ou não intencional, achado anormal de laboratório, sintoma ou doença.

Eventos adversos graves (SAEs):

Qualquer ocorrência médica desagradável em qualquer dose:

1. Resulta em morte,
2. É com risco de vida,
3. Requer hospitalização hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente,
4. Resulta em incapacidade/incapacidade persistente ou significativa,
5. É uma anomalia congênita/defeito de nascimento
6. Requer intervenção para evitar comprometimento ou dano permanente.

Eventos adversos (MAAEs) de participaram medicamente: os MAAEs são definidos como EAs com visitas médicas, incluindo hospital, sala de emergência ou outras visitas de ou para o pessoal médico por qualquer motivo. Eventos adversos (por exemplo, sinais vitais anormais) identificados em uma visita de estudo de rotina não serão considerados MAAEs.

Eventos adversos registrando após a administração da (s) vacina (s) do estudo, os participantes serão observados de perto por pelo menos 30 minutos para qualquer reação imediata de hipersensibilidade ou qualquer outro evento adverso (EA).

Cartão de diário - Grupo de teste (MR+YF) Após administração concomitante de vacinas contra RM e YF, os pais dos participantes receberão dois cartões de diário para registrar EAs solicitados e não solicitados que podem ocorrer após a vacinação. Os AES locais solicitados (dor, vermelhidão, inchaço e induração) serão registrados por 7 dias após a vacinação; e EAs sistêmicos solicitados (febre, erupções cutâneas, nariz, tosse, diarréia, vômito, choro anormal, perda de apetite, sonolência e irritabilidade) serão registradas por 14 dias após a vacinação. Os EAs não solicitados (outros) serão registrados por 6 semanas após a vacinação. Os cartões do diário serão coletados durante as visitas de acompanhamento após 14 dias (Solicitados de EAs) e 6 semanas (EAs não solicitados) pós-vacinação.

Cartão de diário - Referência 1 Grupo (RM) Após a administração da vacina RM, os pais dos participantes receberão dois cartões de diário para registrar EAs solicitados e não solicitados que podem ocorrer após a vacinação. Os AES locais solicitados (dor, vermelhidão, inchaço e induração) serão registrados por 7 dias após a vacinação; e EAs sistêmicos solicitados (febre, erupções cutâneas, nariz, tosse, diarréia, vômito, choro anormal, perda de apetite, sonolência e irritabilidade) serão registradas por 14 dias após a vacinação. Os EAs não solicitados (outros) serão registrados por 6 semanas. Os cartões do diário serão coletados durante as visitas de acompanhamento após 14 dias (Solicitados de EAs) e 6 semanas (EAs não solicitados) pós-vacinação.

Cartão de Diário - Grupo 2 Referência 2 (YF) Após a administração da vacina YF, os pais dos participantes receberão dois cartões de diário para registrar EAs solicitados e não solicitados que podem ocorrer após a vacinação. Os AES locais solicitados (dor, vermelhidão, inchaço e induração) serão registrados por 7 dias após a vacinação; e EAs sistêmicos solicitados (febre, erupções cutâneas, vômitos, choro anormal, perda de apetite, sonolência e irritabilidade) serão registradas por 14 dias após a vacinação. Os EAs não solicitados (outros) serão registrados por 6 semanas. O cartão do diário será coletado durante as visitas de acompanhamento após 14 dias (Solicitou EAs) e 6 semanas (EAs não solicitados) pós-vacinação.

Após 6 semanas após a vacinação, os EAs não solicitados só serão registrados se forem definidos como eventos adversos graves (SAEs) ou em eventos adversos (MAAEs).

O acompanhamento do EA, mesmo após a data da conclusão do estudo, é necessário se o AE ou suas sequelas persistirem. O acompanhamento é necessário até que o evento ou sua sequência resolva ou estabilize em um nível aceitável para o investigador.

Todos os EAs serão documentados nos respectivos CRFs, incluindo tipo de AE, data de início, gravidade, tratamento dado, associação ou relação com a vacina de estudo, data de resolução, duração, resultado, se o AE é grave ou não

Além disso, se algum participante apresentar sintomas de rubéola ou sarampo durante a visita de acompanhamento do estudo, os testes de diagnóstico serão realizados para um gerenciamento adicional.

Descontinuação do estudo devido a eventos adversos:

O motivo para um participante descontinuado do estudo será registrado na CRF. A descontinuação ocorre quando um participante inscrito cessa a participação no estudo, independentemente das circunstâncias, antes da conclusão do estudo. A descontinuação deve ser relatada imediatamente ao patrocinador se for devido ao SAE. A avaliação final, conforme exigida pelo protocolo, será realizada no momento da descontinuação se medicamente aceitável ou o mais rápido possível depois disso. O investigador registrará o motivo da descontinuação do estudo e, se possível, fornecerá ou providenciará o acompanhamento apropriado e documentará a causa da condição do participante.

Avaliação de causalidade de eventos adversos:

A causalidade (relação) do EA à vacina do estudo será avaliada pelo investigador conforme as seguintes categorias:

• Relacionado: há suspeita de que existe uma relação entre a vacina do estudo e o AE (sem determinar a extensão da probabilidade); Existe uma possibilidade razoável de que a vacina de estudo tenha contribuído para o AE
• Não relacionado: não há suspeita de que exista uma relação entre a vacina do estudo e o AE; Não há suspeita de outras causas mais prováveis ​​e a administração da vacina contra o estudo ter contribuído para o AE

Eventos adversos não solicitados:

Os AEs que não os listados sob os AES solicitados serão considerados como EAs não solicitados. Além disso, os AEs listados em EAs locais solicitados, mas relatados após 7 dias após a vacinação ou os EAs listados sob EAs sistêmicos solicitados, mas relatados após 14 dias após a vacinação também serão considerados como EAs não solicitados (ou seja, o início do local de injeção que incham 7 dias Após a vacinação, o início da febre 14 dias após a vacinação, etc.)

Todos os EAs não solicitados que ocorrem dentro de 6 semanas após a vacinação serão registrados. Após 6 semanas após a vacinação, os EAs não solicitados só serão registrados se forem definidos como eventos adversos graves (SAEs) ou em eventos adversos (MAAEs). A classificação dos EAs não solicitados será avaliada de acordo com a tabela a seguir.

Todas as EAs solicitadas e não solicitadas, como mencionado acima, independentemente do grupo de tratamento ou da relação causal suspeita com as vacinas do estudo, serão registradas na página de AE ​​da CRF. Os dados de segurança, incluindo eventos adversos, serão tabulados para revisão clínica.

Eventos adversos graves (SAEs) Eventos adversos graves (SAEs), conforme julgado por um investigador clinicamente qualificado, observado pelo investigador, ou membros da equipe de estudo, ou relatado pelos pais, serão registrados no CRF. As informações a seguir serão ser registrado: descrição, data de início e data de término, gravidade, avaliação da relação com a medicação do estudo e as ações tomadas. As informações de acompanhamento devem ser fornecidas conforme necessário. Todos os SAEs serão registrados nos CRFs, durante toda a duração do estudo. Os participantes com SAEs serão seguidos por um investigador clinicamente qualificado até a resolução ou o evento for considerado estável.

Procedimentos de relatório para eventos adversos graves Os formulários desenvolvidos pelo ICDDR, B Conselho de Revisão Institucional (IRB) serão usados ​​para relatar todos os SAEs.

Todos os SAEs que ocorrem nos 6 meses após a administração de vacina serão relatados ao Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB), Direção Geral da Administração de Medicamentos (DGDA), PI e outros investigadores do estudo dentro de 24 horas após a equipe de estudo do local se tornarem ciente do evento. Os relatórios iniciais serão feitos apenas pelo PI. Um formulário de relatório mais detalhado será concluído e enviado dentro do período mais curto (mas o mais tardar 7 dias) do relatório inicial, para todas as partes mencionadas acima. Informações adicionais e adicionais (acompanhamento ou correções no caso original) serão detalhadas nos formulários de relatório de segurança subsequentes. Todos os SAEs devem ser relatados ao patrocinador do estudo dentro de 2 dias. Os relatórios de resumo serão enviados ao ICDDR, B IRB e DGDA no final do estudo.

Comitê de Monitoramento de Segurança Um DSMB também será formado para supervisionar o componente de segurança do estudo. Os membros do DSMB não estarão envolvidos no estudo de forma alguma. Além disso, um médico com experiência relevante relacionada ao estudo ou terapêutica será identificada como um monitor de segurança independente (ISM). O ISM não será um investigador para este estudo. Em qualquer circunstância, o ISM identificado seria solicitado a realizar uma avaliação independente da criança apresentada com eventos adversos. Os detalhes da avaliação serão relatados ao PI e DSMB.

Os medicamentos concomitantes medicamentos considerados necessários para os participantes e que não interferirão na vacina do estudo podem ser permitidos a critério do investigador principal. Os medicamentos que podem interagir com a vacina do estudo não serão permitidos durante o período do estudo.

• Registros apropriados do mesmo serão mantidos no CRF
• Uma lista de todos os medicamentos concomitantes consumidos pelos participantes seria registrada na CRF.

Terapias proibidas

As seguintes terapias serão consideradas proibidas para vacinas:

• Qualquer outra administração de vacinas será proibida por 4 semanas após a administração de vacinas contra o estudo
• A aspirina (ácido acetilsalicílico) será proibida por 4 semanas após a administração de vacinas contra o estudo
• Anti-coagulantes será proibido dentro de 7 dias após a administração de vacinas contra o estudo
• Agentes imunossupressores, agentes imunoestimulantes, imunoglobulinas, sangue ou produtos sanguíneos serão proibidos para todo o período de estudo

Procedimento de laboratório

Avaliação da imunogenicidade Um total de 10 a 13 ml de amostra de sangue será coletado três vezes no estudo; Durante a visita 1 / dia -1 (antes da vacinação), visite 4 / semana 6 e visite 5 / semana 26 para avaliação de anti-measles séricos, IgG anti-Rubella (imunoglobulina G) e anticorpos anti-YF. Após a coleta, as amostras de sangue serão armazenadas em caixas frias, mantendo uma temperatura de 2 ° C-8 ° C. Em seguida, será transportado para o laboratório, mantendo uma temperatura de 2 ° C-8 ° C para garantir a integridade da amostra. Uma vez no laboratório, as amostras serão centrifugadas para separar o soro. O soro será dividido em três alíquotas aproximadamente iguais e armazenado a -80 ° C. Uma alíquota será usada para a avaliação da imunogenicidade de anticorpos anti-measles séricos e anticorpos anti-Rubella, utilizando kits comerciais de ELISA Notalisa® da Novatec Immundiagnostica GmbH, Alemanha ou outros kits comerciais disponíveis. Os títulos de corte para avaliar as taxas de soropositividade e soroconversão serão considerados conforme definido na literatura do kit. A outra alíquota será enviada ao patrocinador (Zydus Lifesciences Ltd) ou ao laboratório de referência designado pelo patrocinador para detecção de anticorpos neutralizantes, um correlato confiável de proteção induzido pela vacinação com YF, pelo teste de neutralização de redução da placa (Prnt). O vírus YF é um patógeno do grupo 3 de risco na classificação da OMS e da Europa. Além disso, todas as amostras biológicas devem ser consideradas potencialmente infecciosas e as amostras devem ser tratadas em um laboratório de Biossegurança no Nível 3 (BSL3). Portanto, os pesquisadores planejam enviar os espécimes para o exterior para realizar o ensaio PRNT em um laboratório de referência. Uma instrução manual/de trabalho separada será preparada para definir os procedimentos para amostragem de sangue e seu processamento, armazenamento e transporte de amostras de soro, etc.

Retirada dos participantes

Os pais/responsáveis ​​dos participantes podem retirar o consentimento a qualquer momento. O investigador também pode interromper um participante do estudo a qualquer momento, se o investigador considerar necessário por qualquer motivo, incluindo:

• Inelegibilidade (surgindo durante o estudo ou tendo sido retrospectivamente negligenciado na triagem)
• Desvio significativo do protocolo
• Não conformidade significativa com o regime de tratamento ou requisitos de estudo
• Um evento adverso ou progressão da doença, resultando na incapacidade de continuar cumprindo os procedimentos de estudo e acompanhamento

Dependendo de quais aspectos os participantes desejam se retirar, a retirada resultará na cessação de quaisquer chamadas de acompanhamento, visitas ou exames de sangue (conforme aplicável ao subconjunto). Nenhum tratamento adicional é necessário no estudo, portanto, nenhuma ação adicional precisará ocorrer. Os pais/responsáveis ​​dos participantes terão a opção ao se retirar, para se retirar apenas dos procedimentos ativos de estudo (chamadas e visitas de acompanhamento), mas nos permite acessar seus registros hospitalares e resultados dos exames de sangue ou retirar todo o contato do estudo. Os dados e amostras de sangue coletados antes do horário da retirada do participante serão mantidos e analisados ​​como parte dos dados do estudo. Um participante que se retira do estudo tem a opção de se envolver novamente em uma data futura, se optar por fazê-lo. Todos os participantes que se retirarem do estudo receberão informações sobre como se envolver com o estudo, se assim o desejarem. As razões para a retirada do estudo, se conhecidas, serão registradas na CRF do participante.

Gerenciamento de dados Os investigadores preencherão o conteúdo dos CRFs dos participantes e todos os dados do estudo serão registrados diretamente em um sistema eletrônico de captura de dados (EDC) (Octalsoft). Dispositivos eletrônicos e cópias impressas dos CRFs serão usadas para coletar e gravar dados. Os dados serão coletados on -line e enviados regularmente em um servidor em nuvem quando dispositivos eletrônicos forem trazidos de volta ao escritório central de campo, e a Internet confiável estiver disponível. O Paper CRFS (PCRFS) também estará disponível como backup, em caso de interrupção da coleta de dados on -line, os PCRFs serão usados ​​para coletar dados e dados serão inseridos no sistema EDC quando viável.

Cálculo e resultado do tamanho da amostra O número e a porcentagem de taxas de soropositividade que exibem pelo menos 9 unidades de Novatec (NTU) para anticorpos anti-measles titer para os participantes do estudo serão comparados entre os grupos de estudo (teste vs. referência1 e teste vs. referência2) . A equivalência será confirmada se o limite inferior e o limite superior do IC 95% bicaudal da diferença da taxa de soropositividade entre a vacina de teste e os grupos de vacina de referência dentro da margem de ± 10%. Considerando as premissas acima e um mínimo de 70% da taxa de soropositividade com uma taxa de atrito de 10% e poder de estudo de 90%, o investigador deve inscrever um total de 1530 participantes saudáveis ​​neste estudo com alocação 1: 1: 1 nos grupos de estudo ( Teste - 510;