Niet-interferentiestudie van MR- en gele koortsvaccins bij Bengaalse baby's van 9-12 maanden

Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, parallel, drie-arm, open-label, equivalentie klinische proef met gelijktijdige toediening van MR-vaccins (vervaardigd door Zydus Lifesciences Limited) en geelkoortsvaccin (die voor gezonde baby's voor 9 tot 12 maanden Leeftijd in Dhaka, Bangladesh zal worden uitgevoerd. Baby's die geen van de bovengenoemde vaccins hebben ontvangen, worden in de studie opgenomen.

Hypothese:

Seropositiviteit na gelijktijdige toediening van MR- en gele koorts -vaccins is equivalent wanneer de vaccins alleen worden toegediend

Specifieke doelstellingen

Primair doelstelling:

Om de immunologische niet-interferentie van gelijktijdige toediening van mazelen en rubella-vaccin (live) i.p. te evalueren. (Bevriezen gedroogd) [MR -vaccin] van m/s. Zydus Lifesciences Ltd. met gele koorts [YF] vaccin bij gezonde baby's.

Secundaire doelstelling:

Om de veiligheid van mede-toediening van MR-vaccin van M/S te evalueren. Zydus Lifesciences Ltd. met geel koortsvaccin bij gezonde zuigelingen.

Studieontwerp Dit zal een prospectieve, gerandomiseerde, parallel, driearm, open-label, equivalentieklinische studie zijn om de immunogeniteit en veiligheid van de mede-toediening van de MR-vaccin te evalueren die is vervaardigd door Zydus Lifesciences Ltd. met geelkoortsvaccin in gezond Zuigelingen van 9-12 maanden. De studie zal worden uitgevoerd in een populatie baby's die in een geselecteerd geografisch stroomgebied in Dhaka, Bangladesh woont.

Minimaal 1530 gezonde zuigelingen van 9-12 maanden (leeftijd bij inschrijving, berekend volgens voltooide maanden) over het studiegebied zullen worden ingeschreven in deze klinische studie om de immunogeniteit en veiligheid van de studievaccins te evalueren.

Studiegebied Dakshinkhan en Uttarkhan bevinden zich beide in de Dhaka North City Corporation (DNCC) met verschillende bevolkingskenmerken en geografische gebieden. Dakshinkhan omvat 11 vierkante kilometer en had een bevolking van 416.601 in 2022, wat resulteerde in een hoge bevolkingsdichtheid van 37.872 mensen per vierkante kilometer. Het bevat 113.709 huishoudens, met een gemiddelde huishoudengrootte van 3,8 personen en een geslachtsverdeling van 53,63% mannelijk en 46,37% vrouwelijk. In 2023 resulteerde de geboorte van 8.884 nieuwe kinderen in een geboortecijfer van 21,3 per 1.000 inwoners. Uttarkhan is groter met een oppervlakte van 20,5 vierkante kilometer met de bevolkingsdichtheid van 6.153 mensen per vierkante kilometer, wat resulteert in een totale populatie van 126.149 vanaf 2022. Deze bevolking wordt verdeeld over 33.901 huishoudens, met een gemiddelde huishoudengrootte van 3,7 personen. De geslachtsverdeling vertoont 51,91% mannelijk en 48,08% vrouwelijk. In 2023, de geboorte van 2.806 nieuwe kinderen in een geboortecijfer van 22,2 per 1.000 inwoners.

Selectie van leeftijdsgebonden baby's door huishoudelijk bezoek in het studiegebied Alle huishoudens in het studiegebied krijgen een uniek identificatienummer toegewezen en alle leden van het huishouden zullen worden opgesomd. Informatie over de in aanmerking komende zuigelingen, waaronder naam, leeftijd, geslacht, geboortedatum en de naam van de ouder wordt verkregen. Bovendien wordt de naam van de HH -kop, het adres en het mobiele telefoonnummer van HHS verzameld. De onderzoekers zullen foto's maken van geboorteakten of nationale immunisatiekaarten om de leeftijd van deelnemers te bevestigen indien beschikbaar. Verbale toestemming wordt verstrekt door het hoofd van het huishouden of een belangrijke informant.

Distributie van de deelnemerskaart voor potentieel in aanmerking komende baby's voor vaccinatie na het voorbereiden van de basislijst, zullen de onderzoekers de leeftijdsinstellingen (9-12 maanden) deelnemers identificeren. Vervolgens bereidt de onderzoeker deelnemerskaarten voor op alle in aanmerking komende baby's die vóór de vaccinatie worden verstrekt. Er zal een uniek identificatienummer op de deelnemerskaart zijn die tijdens vaccinatie zal worden gebruikt. Een masterlijst van potentiële in aanmerking komende deelnemers zal worden voorbereid.

Geïnformeerde toestemming De geïnformeerde schriftelijke toestemming zal worden gepresenteerd aan de ouder/voogd van de deelnemer in Bangla die niet minder dan de exacte aard van het onderzoek beschrijft, wat het zal betreffen voor de deelnemer, de implicaties en beperkingen van het protocol, de bekende bijwerkingen en alle risico's die betrokken zijn bij deelname. Er zal duidelijk worden verklaard dat de ouder/voogd van de deelnemer vrij is om zijn kind op elk moment om welke reden dan ook uit het onderzoek te trekken zonder vooroordeel voor toekomstige zorg, zonder hun wettelijke rechten te beïnvloeden en niet verplicht om de reden voor terugtrekking te geven. De deelnemer en hun ouders/voogden krijgen zoveel tijd toegestaan ​​als ze de informatie willen overwegen, binnen de wervingsperiode, en de mogelijkheid om de onderzoeker of andere onafhankelijke partijen te vragen om te beslissen of ze aan het onderzoek zullen deelnemen. Schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt vervolgens verkregen met behulp van de gedateerde handtekening of duimprint van de deelnemers/voogd en gedateerde handtekening van de persoon die de geïnformeerde toestemming heeft gepresenteerd en verkregen. De persoon die de toestemming heeft verkregen, moet op passende wijze gekwalificeerd en ervaren zijn en is geautoriseerd om dit te doen door de hoofdonderzoeker (PI). Een kopie van de ondertekende geïnformeerde toestemming zal worden gegeven aan de ouders/voogden van de deelnemer. De oorspronkelijke ondertekende vorm wordt behouden op de onderzoekslocatie. Een onpartijdige getuige voor de ouder/voogd zal bevestigen dat de informatie in de toestemmingsvorm en alle andere schriftelijke informatie nauwkeurig werd uitgelegd en begrepen door de ouder/voogd en dat geïnformeerde toestemming vrijelijk werd gegeven door de ouder/voogd. De getuige zal ook het toestemmingsformulier ondertekenen en dateren.

Studiepersoneel screening en geschiktheidsbeoordeling zal deelnemers uitnodigen voor het veldkantoor om deel te nemen aan het onderzoek. Indien overeengekomen, wordt schriftelijke toestemming verkregen van de ouder/voogd bij het veldkantoor. Na het verkrijgen van geïnformeerde schriftelijke toestemming zullen de onderzoekers op het moment van screening 4-5 ml bloedspecimens verzamelen (Visit-1) om serologische markers van dengue-infectie (NS1-antigeen, IgM en IgG-antilichamen) en Japanse encefalitis (IGM en IgG -antilichamen). De onderzoekers zullen de bovengenoemde screeningstests uitvoeren omdat eerdere studies aantoonden dat de prevalentie van asymptomatische knokkelkoortsinfecties tijdens uitbraken 59,26%was. De meeste Japanse encefalitis -infecties zijn ook asymptomatisch. Het is dus belangrijk om screeningstests uit te voeren om deelnemers te identificeren en uit te sluiten met asymptomatische infecties. Bovendien is er een potentieel voor kruisreactiviteit van gele koortsantilichamen met antilichamen gegenereerd tegen andere flavivirussen, zoals knokkelkoorts en Japanse encefalitis. Daarom zijn screeningstests belangrijk om deelnemers uit te sluiten met reeds bestaande antilichaamtiters. De resterende bloedmonsters zullen worden gebruikt voor de immunologische beoordeling van baseline (pre-vaccinatie). Na de screeningstest zullen de potentieel in aanmerking komende, seronegatieve deelnemers worden ingeschreven voor vaccinatie binnen 24 uur na het verzamelen van bloed. Ze zullen een grondig algemeen lichamelijk onderzoek ondergaan, inclusief het opnemen van vitalen zoals lichaamstemperatuur, hartslag en ademhalingssnelheid. De deelnemers worden geëvalueerd volgens de inclusie- en uitsluitingscriteria. Vitals worden opgenomen en lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd bij elk vervolgbezoek en het einde van het studiebezoek. Na screening zal de in aanmerking komende deelnemer worden ingeschreven voor vaccinatie in verschillende groepen na overeenkomst met criteria voor de subsidiabiliteit. Een lid van het studieteam zal demografische informatie verzamelen/bewerken (inclusief leeftijd en adres) en contactgegevens van deelnemers in het screening case rapportformulier (CRF).

Inschrijving Potentiële deelnemers zullen de vaccinatiesite bijwonen. Bij aankomst zullen inclusie/uitsluitingscriteria worden beoordeeld. Het lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd vóór vaccinatie. Voor vaccinatie zullen TSS ervoor zorgen dat de resultaten van screeningstests beschikbaar zijn. Na voltooiing van de in aanmerking komende controle wordt een sticker toegewezen aan de deelnemer die de informatie van vaccinatie -ID en axillaire temperatuur omvat; Deze zullen worden gebruikt in het logboekverantwoordingslogboek. Op basis van de randomisatie van de drie groepen (hieronder vermeld) wordt het juiste vaccin toegediend door een getraind studiepersoneel. De deelnemer zal dan worden gevaccineerd en wordt gevraagd om minstens 30 minuten te wachten op onmiddellijke overgevoeligheidsreacties of andere bijwerkingen (AES). Alle details worden vastgelegd in het ECRF (Formulier voor elektronische casusrapport).

Drie studiegroepen A.Test (MR+YF): MR- en YF -vaccins gelijktijdig toegediend op dag 0 B.Reference 1 (MR): MR -vaccin toegediend op dag 0 C.Reference 2 (YF): YF -vaccin toegediend op dag 0

Randomisatie De onderzoeksstatisticus zal door de computer gegenereerde randomisatielijsten voorbereiden. De ingeschreven deelnemers zouden worden toegewezen aan een van de drie studiegroepen volgens de gecentraliseerde computer-gegenereerde randomisatietoewijzing.

Studieactiviteiten

Deze studie zal worden uitgevoerd volgens de methoden en procedures die op de manier worden beschreven als volgt:

Bezoek 1 / tot dag -1 (screening)

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden genomen van de ouders of voogden van de deelnemers voordat ze een onderzoeksgerelateerde activiteit uitvoeren
• Een deelnemer-ID-nummer wordt toegewezen zodra het onderzoeksspecifieke toestemmingsformulier is ondertekend
• Demografische details, d.w.z. leeftijd en geslacht, worden vastgelegd
• Vitale tekenen (lichaamstemperatuur, hartslag en ademhalingssnelheid) worden geregistreerd
• Medische en vaccinatiegeschiedenis wordt verkregen en lichamelijk onderzoek (lengte en gewicht) wordt uitgevoerd door een arts
• Inclusie/uitsluitingscriteria worden beoordeeld om de kwalificatie voor inschrijving te bepalen.
• Bloedspecimens (4-5 ml) worden verzameld voor knokkelkoorts NS1 antigeen, IgM & IgG-antilichamen en Japanse encefalitis IgM & IgG-antilichamen en baseline (pre-vaccination) anti-maten, anti-rubella IgG en anti-yf anti-titre titre

Bezoek 2 / dag 0 (inschrijving, randomisatie en vaccinatie)

• Klinische evaluatie- en geschiktheidscriteria zullen door de onderzoeksarts worden beoordeeld om de geschiktheid voor inschrijving te evalueren
• Medische en vaccinatiegeschiedenis zal worden vastgelegd
• Vitale tekenen (lichaamstemperatuur, hartslag en ademhalingssnelheid) opname en lichamelijk onderzoek zullen worden uitgevoerd
• Inclusie- en uitsluitingscriteria (zoals eerder vermeld) worden gecontroleerd
• In aanmerking komende deelnemers worden ingeschreven
• De deelnemer zal worden gerandomiseerd in een van de drie studiegroepen volgens hun toegewezen randomisatienummer en het toegewezen studievaccin zal worden toegediend
• Beoordeling van onmiddellijke reacties: voor groep A wordt het MR -vaccin toegediend en de deelnemers worden 30 minuten waargenomen om te controleren op onmiddellijke ongunstige of anafylaxisreacties. Vervolgens wordt het YF -vaccin toegediend en worden de deelnemers nog 30 minuten waargenomen. Voor groepen B en C worden de deelnemers na elke vaccinatie 30 minuten waargenomen
• AES, indien aanwezig (vrijwilliger door de ouders van de deelnemers of waargenomen door de onderzoeker/aangestelde) tijdens deze observatieperiode zal worden geregistreerd
• Twee dagboekkaarten (een voor gevraagde AE's en een voor ongevraagde AE's) worden verstrekt aan ouders/voogden van de deelnemers om lokale (injectieplaats) en systemische AE's op te nemen. Gevraagd naar lokale bijwerkingen worden 7 dagen na vaccinatie geregistreerd, gevraagd systemische bijwerkingen worden 14 dagen na vaccinatie geregistreerd en de ouders/voogden van de deelnemers worden geïnstrueerd om de dagboekkaart te brengen voor gevraagde AES bij Visit 3 (week 2+3 dagen) . Ongevraagde AE's worden na vaccinatie gedurende 6 weken (± 3 dagen) geregistreerd. De onderzoekers zullen de dagboekkaart verzamelen voor ongevraagde AES bij bezoek 4 (week 6 ± 3 dagen). Na bezoek 4 worden ongevraagde AE's alleen geregistreerd als ze worden gedefinieerd als ernstige bijwerkingen (SAE's) of medisch bezochte bijwerkingen (MAAES) gedurende 26 weken (± 7 dagen)

Bezoek 3 / week 2 + 3 dagen (follow-up):

• Vitale tekenen opnemen en lichamelijk onderzoek zullen worden uitgevoerd
• Medische geschiedenis inclusief medicatie zal worden vastgelegd
• De dagboekkaart van de deelnemers voor gevraagde AE's wordt terug verzameld en beoordeeld door de onderzoeker/de aangewezen persoon
• Gevraagde AE's, eventueel, opgenomen in de dagboekkaart of gerapporteerd door de ouders/voogden van de deelnemers of waargenomen door de onderzoeker of aangewezen persoon zal worden opgenomen

Bezoek 4/ week 6 ± 3 dagen (follow-up):

• Vitale tekenen opnemen en lichamelijk onderzoek zullen worden uitgevoerd
• Medische geschiedenis inclusief medicatie zal worden vastgelegd
• De dagboekkaart van de deelnemers voor ongevraagde bijwerkingen wordt terug verzameld en beoordeeld door de onderzoeker/aangewezen persoon
• Ongevraagde AE's, indien aanwezig, gerapporteerd door de ouders/voogden van de deelnemers, of waargenomen door de onderzoeker of aangewezen persoon worden opgenomen
• Een 3-4 ml bloedmonster zal worden verzameld voor de beoordeling van post-vaccinatie anti-meters, anti-rubella IgG en anti-yf antilichaamtitre

Bezoek 5 / week 26 ± 7 dagen (einde van de studie):

• Vitale tekenen opnemen en lichamelijk onderzoek zullen worden uitgevoerd
• Medische geschiedenis inclusief medicatie zal worden vastgelegd
• Maaes, indien aanwezig, wordt opgenomen
• Een 3-4 ml bloedmonster zal worden verzameld om anti-meters na vaccinatie, anti-rubella IgG en anti-yf antilichaamtitre te beoordelen

Onderzoeks medicinaal product (IMP)

Mazelen-Rubella-vaccin (live) i.p. (Gevriesdroogd) van m/s. Zydus Lifesciences Ltd.

• Het vaccin zal beschikbaar zijn in 5-dosis presentatie in gelyofiliseerde vorm en zal worden gereconstitueerd met het verdunningsmiddel dat onmiddellijk voorafgaand aan vaccinatie samen met het vaccin wordt geleverd. Elke enkele dosis van 0,5 ml na de reconstitutie bevat niet minder dan 1000 ccid50 Live verzwakte mazelenvirus (Edmonston Zagreb -stam) verspreid op menselijke diploïde cellen en 1000 ccid50 levende rubella virus (ra 27/3 strain) propageerd op menselijke diploïde cellen
• De gereconstitueerde 0,5 ml enkele dosis van het vaccin zal worden toegediend als een subcutane injectie in het anterolaterale aspect van de bovenste dij die zorgt voor aseptische voorzorgsmaatregelen.
• Elk flesje testvaccin wordt gebruikt voor een enkele deelnemer
• Het resterende 2,0 ml ongebruikte gereconstitueerde vaccin wordt gehouden voor verantwoording en mag niet worden gebruikt voor vaccinatie van een andere deelnemer

Geelkoortsvaccin (die vooraf kwalificeerde)

• Het vaccin zal beschikbaar zijn als een enkele dosis of meerdere doses presentatie in gelyofiliseerde vorm en zal worden gereconstitueerd met het verdunningsmiddel dat samen met het vaccin wordt geleverd, onmiddellijk voorafgaand aan vaccinatie
• De gereconstitueerde 0,5 ml enkele dosis (SD) van het vaccin zal worden toegediend als een subcutane injectie in het anterolaterale aspect van de bovenste dij
• Als een meerdere dosis presentatie van het vaccin wordt gebruikt, wordt het resterende ongebruikte gereconstitueerde vaccin gehouden voor verantwoording en mag het niet worden gebruikt voor het vaccineren van een andere deelnemer in de testgroep, zowel MR- als YF-vaccins worden gelijktijdig toegediend als afzonderlijke injecties in verschillende dijen.

Levering van de test- en referentievaccins worden verstrekt door Zydus Lifesciences Limited.

Opslag De studievaccins (zowel de gelyofiliseerde als gereconstitueerde vaccins) worden in het donker bewaard bij een temperatuur tussen 2º-8º C in temperatuur-gemonteerde ICDDR, B Cold Room-voorzieningen, wanneer ze niet worden gebruikt voor dagelijkse activiteiten. De vaccins worden opgeslagen in temperatuurgemaakte koelkasten of koele dozen, wanneer ze worden gebruikt voor dagelijkse activiteiten. Het verdunningsmiddel mag niet worden bevroren, maar moet koel worden gehouden.

Elk flesje van het MR -vaccin zal worden gelabeld met een "vaccinflaconmonitor" (VVM); Een temperatuurgevoelige stip die een indicatie geeft van de cumulatieve warmte waaraan de flacon is blootgesteld. Het waarschuwt de eindgebruiker wanneer blootstelling aan warmte waarschijnlijk het vaccin voorbij een acceptabel niveau heeft afgebroken en niet mag worden gebruikt.

Speciale voorzorgsmaatregelen voor opslag

• Bewaar bij 2 ° C tot 8 ° C
• Niet bevriezen. Weggooien als het bevroren is.
• Schud zachtjes voor gebruik.
• Gebruik het vaccin niet na de vervaldatum op het label

De verantwoording van het studievaccin De vaccins worden verzonden naar een centrale opslagfaciliteit in Bangladesh en door de douane zijn gegaan. Het wordt vervolgens getransporteerd en gedistribueerd naar lokale vaccinatieplaatsen met behoud van de koude keten (gericht op een temperatuur tussen 2º-8ºC). Het aantal doses studievaccins dat wordt ontvangen, gebruikt en verspild zal dagelijks worden gedocumenteerd tijdens het onderzoek en wekelijks gecontroleerd.

Bijwerkingen na toediening van het studievaccin zullen deelnemers gedurende ten minste 30 minuten nauwkeurig worden waargenomen voor onmiddellijke overgevoeligheidsreacties of andere bijwerkingen (AES). Alle details worden opgenomen in de CRF. Twee dagboekkaarten worden aan elke deelnemer gegeven op de dag van vaccinatie. Ouders van deelnemers zullen worden aangemoedigd om naar de 'bijwerkingen te bewaken cel' op het Dakshinkhan Field Office die een arts zal hebben en ook 24 uur per dag op call beschikbaar zal zijn voor bijwerkingen gedurende de hele vaccinatieperiode.

Procedures om een ​​bijwerkingen te evalueren Definities van de gebeurtenis Novelige gebeurtenis na immunisatie (AEFI): elke ongewenste medische gebeurtenis die volgt op immunisatie en die niet noodzakelijk een causaal verband heeft met het gebruik van het vaccin. De bijwerking kan een ongunstig of onbedoeld teken, abnormale laboratoriumbevinding, symptoom of ziekte zijn.

Ernstige bijwerkingen (SAES):

Elke ongewenste medische gebeurtenis in elke dosis:

1. Resulteert in de dood,
2. Is levensbedreigend,
3. Vereist intramurale ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname,
4. Resulteert in aanhoudende of significante handicap/arbeidsongeschiktheid,
5. Is een aangeboren anomalie/geboorteafwijking
6. Vereist interventie om permanente beperkingen of schade te voorkomen.

Medisch bijgewoond bijwerkingen (MAAES): MAAES worden gedefinieerd als AES met medisch bezochte bezoeken, waaronder ziekenhuis, eerste hulp of andere bezoeken aan of van medisch personeel om welke reden dan ook. Bijwerkingen (bijv. Abnormale vitalen) geïdentificeerd bij een routinematig onderzoeksbezoek worden niet beschouwd als MAAES.

Bijwerkingen Registratie Na toediening van het studievaccin (en) worden deelnemers gedurende ten minste 30 minuten nauwkeurig waargenomen voor onmiddellijke overgevoeligheidsreacties of andere bijwerkingen (AES).

Dagboekkaart - Testgroep (MR+YF) Na gelijktijdige toediening van MR- en YF -vaccins, krijgen de ouders van de deelnemers twee dagboekkaarten om gevraagde en ongevraagde AE's op te nemen die kunnen optreden na vaccinatie. Gevraagd naar lokale AE's (pijn, roodheid, zwelling en verharding) worden 7 dagen na vaccinatie geregistreerd; en gevraagde systemische AE's (koorts, uitslag, rennende neus, hoest, diarree, braken, abnormaal huilen, verlies van eetlust, slaperigheid en prikkelbaarheid) worden 14 dagen na vaccinatie geregistreerd. Ongevraagde (andere) AE's worden 6 weken na vaccinatie opgenomen. De dagboekkaarten worden verzameld tijdens de vervolgbezoeken na 14 dagen (gevraagde AES) en 6 weken (ongevraagde AES) na vaccinatie.

Dagboekkaart - Referentie 1 groep (MR) Na toediening van het MR -vaccin krijgt de ouders van de deelnemers twee dagboekkaarten om gevraagde en ongevraagde bijwerkingen op te nemen die na vaccinatie kunnen optreden. Gevraagd naar lokale AE's (pijn, roodheid, zwelling en verharding) worden 7 dagen na vaccinatie geregistreerd; en gevraagde systemische AE's (koorts, uitslag, rennende neus, hoest, diarree, braken, abnormaal huilen, verlies van eetlust, slaperigheid en prikkelbaarheid) worden 14 dagen na vaccinatie geregistreerd. Ongevraagde (andere) AE's worden gedurende 6 weken geregistreerd. De dagboekkaarten worden verzameld tijdens de vervolgbezoeken na 14 dagen (gevraagde AES) en 6 weken (ongevraagde AES) na vaccinatie.

Dagboekkaart - Referentie 2 groep (YF) Na toediening van het YF -vaccin krijgt de ouders van de deelnemers twee dagboekkaarten om gevraagde en ongevraagde bijwerkingen op te nemen die na vaccinatie kunnen optreden. Gevraagd naar lokale AE's (pijn, roodheid, zwelling en verharding) worden 7 dagen na vaccinatie geregistreerd; en gevraagde systemische AE's (koorts, uitslag, braken, abnormaal huilen, verlies van eetlust, slaperigheid en prikkelbaarheid) zullen 14 dagen na vaccinatie worden geregistreerd. Ongevraagde (andere) AE's worden gedurende 6 weken geregistreerd. De dagboekkaart wordt verzameld tijdens de vervolgbezoeken na 14 dagen (gevraagde AES) en 6 weken (ongevraagde AES) na vaccinatie.

Na 6 weken na vaccinatie worden ongevraagde AE's alleen geregistreerd als ze worden gedefinieerd als ernstige bijwerkingen (SAE's) of medisch bezochte bijwerkingen (MAAES).

De follow-up van AE, zelfs na de voltooiingsdatum, is vereist als de AE ​​of de gevolgen ervan blijven bestaan. Follow-up is vereist totdat het evenement of het vervolg opgelost of stabiliseert op een niveau dat acceptabel is voor de onderzoeker.

Alle AE's zullen worden gedocumenteerd in de respectieve CRF's, inclusief type AE, datum van begin, ernst, behandeling, associatie of relatie met het studievaccin, de datum van resolutie, duur, uitkomst, of de AE ​​ernstig is of niet

Bovendien, als deelnemers aanwezig zijn met symptomen van rubella of mazelen tijdens het follow-upbezoek van de studie, worden diagnostische tests uitgevoerd voor verder beheer.

Stoping van het onderzoek als gevolg van bijwerkingen:

De reden voor een deelnemer die uit het onderzoek wordt stopgezet, wordt opgenomen in de CRF. Stoping treedt op wanneer een ingeschreven deelnemer de deelname aan het onderzoek beëindigt, ongeacht de omstandigheden, vóór de voltooiing van het onderzoek. Stop moet onmiddellijk aan de sponsor worden gemeld als deze te wijten is aan de SAE. De uiteindelijke evaluatie zoals vereist door het protocol wordt uitgevoerd op het moment van stopzetting indien medisch acceptabel of zo snel mogelijk daarna. De onderzoeker registreert de reden voor stopzetting van de studie en zal, indien mogelijk, de juiste follow-up verstrekken of regelen en de oorzaak van de toestand van de deelnemer documenteren.

Causaliteitsbeoordeling van bijwerkingen:

Causaliteit (verwantschap) van AE aan het studievaccin zal door de onderzoeker worden beoordeeld volgens de volgende categorieën:

• Gerelateerd: Er is vermoeden dat er een verband bestaat tussen het studievaccin en de AE ​​(zonder de mate van waarschijnlijkheid te bepalen); er is een redelijke mogelijkheid dat het studievaccin heeft bijgedragen aan de AE
• Niet gerelateerd: er is geen vermoeden dat er een verband bestaat tussen het studievaccin en de AE; Er zijn andere waarschijnlijke oorzaken en toediening van het studievaccin wordt niet vermoedelijk dat het heeft bijgedragen aan de AE

Ongevraagde bijwerkingen:

De andere AE's dan die vermeld onder de gevraagde AES zullen worden beschouwd als ongevraagde AE's. Bovendien zullen de onderliggende AE's die worden opgevraagd, maar na 7 dagen na vaccinatie of AE's vermeld die worden vermeld onder gevraagde systemische AE's, maar gerapporteerd na 14 dagen na vaccinatie, worden ook beschouwd als ongevraagde AE's (d.w.z. het begin van de injectielocatie die 7 dagen zwaait 7 dagen Na vaccinatie, het begin van koorts 14 dagen na vaccinatie, enz.)

Alle ongevraagde AE's die binnen 6 weken na vaccinatie plaatsvinden, worden geregistreerd. Na 6 weken na vaccinatie worden ongevraagde AE's alleen geregistreerd als ze worden gedefinieerd als ernstige bijwerkingen (SAE's) of medisch bezochte bijwerkingen (MAAES). Het beoordelen van ongevraagde AE's zal worden beoordeeld volgens de volgende tabel.

Alle gevraagde en ongevraagde AE's zoals hierboven vermeld, ongeacht de behandelingsgroep of vermoedelijke causale relatie met de studievaccins zullen worden geregistreerd op de AE ​​-pagina van de CRF. Veiligheidsgegevens inclusief bijwerkingen zullen worden getabeld voor klinische beoordeling.

Ernstige bijwerkingen (SAE's) Serieuze bijwerkingen (SAE's), zoals beoordeeld door een medisch gekwalificeerde onderzoeker, waargenomen door de onderzoeker, of leden van het studieteam, of gerapporteerd door de ouder, zullen worden vastgelegd op de CRF. De volgende informatie zal worden geregistreerd: beschrijving, datum van begin en einddatum, ernst, beoordeling van verwantschap met studiemedicatie en ondernomen actie. Vervolginformatie moet indien nodig worden verstrekt. Alle SAE's worden opgenomen in de CRFS, voor de hele studie -duur. Deelnemers met SAE's worden gevolgd door een medisch gekwalificeerde onderzoeker tot de resolutie of het evenement als stabiel wordt beschouwd.

Rapportageprocedures voor ernstige bijwerkingen De formulieren ontwikkeld door de ICDDR, B Institutional Review Board (IRB) zullen worden gebruikt voor het melden van alle SAE's.

Alle SAE's die plaatsvinden binnen de 6 maanden na de toediening van de vaccin worden gerapporteerd aan de data Safety Monitoring Board (DSMB), Directorate General of Drug Administration (DGDA), de PI en de andere onderzoeksonderzoekers binnen 24 uur van het Site Study-team dat wordt bewust van het evenement. De eerste rapportage wordt alleen door PI gedaan. Een meer gedetailleerd rapportformulier zal worden ingevuld en binnen de kortste periode (maar niet later dan 7 dagen) van het eerste rapport worden verzonden, naar alle hierboven genoemde partijen. Aanvullende en verdere gevraagde informatie (follow-up of correcties voor de oorspronkelijke zaak) worden gedetailleerd in volgende veiligheidsrapportformulieren gedetailleerd. Alle SAE's moeten binnen 2 dagen aan de onderzoekssponsor worden gerapporteerd. Samenvattende rapporten worden aan het einde van het onderzoek aan de ICDDR, B IRB en DGDA ingediend.

Safety Monitoring Committee Een DSMB zal ook worden gevormd om toezicht te houden op de veiligheidscomponent van het onderzoek. De DSMB -leden zullen op geen enkele manier bij de studie worden betrokken. Bovendien zal een arts met relevante onderzoeksgerelateerde of therapeutische expertise worden geïdentificeerd als een onafhankelijke veiligheidsmonitor (ISM). De ISM zal geen onderzoeker zijn voor deze studie. Onder alle omstandigheden zou de geïdentificeerde ISM worden gevraagd om een ​​onafhankelijke beoordeling van het kind uit te voeren dat bijwerkingen wordt gepresenteerd. De beoordelingsdetails worden gerapporteerd aan de PI en DSMB.

Gelijktijdige medicatie medicijnen die nodig zijn voor de deelnemers en die niet zullen interfereren met het studievaccin, kunnen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker worden toegestaan. Geneesmiddelen die kunnen interageren met het studievaccin zijn niet toegestaan ​​tijdens de studieperiode.

• Passende gegevens van hetzelfde worden bijgehouden in de CRF
• Een lijst van alle gelijktijdige medicijnen die door de deelnemers worden verbruikt, zou worden opgenomen in de CRF.

Verboden therapieën

De volgende therapieën worden beschouwd als verboden voor vaccinines:

• Elke andere vaccinatoeding zal 4 weken na de toediening van het studievaccin worden verboden, worden verboden
• Aspirine (acetylsalicylzuur) zal 4 weken worden verboden na toediening van het studievaccin
• Anti-coagulantia worden verboden binnen 7 dagen na toediening van de studievaccin
• Immunosuppressiva, immunostimulerende middelen, immunoglobulines, bloed of bloedproducten zullen voor de gehele onderzoeksperiode worden verboden

Laboratoriumprocedure

Immunogeniciteitsbeoordeling Een totaal van 10-13 ml bloedmonster zal driemaal worden verzameld in de studie; Bezoek tijdens bezoek 1 / dag -1 (voorafgaand aan vaccinatie) 4 / week 6 en bezoek 5 / week 26 voor de beoordeling van serum-anti-meters, anti-rubella IgG (immunoglobuline G) en anti-YF-antilichamen. Bij verzameling worden de bloedmonsters opgeslagen in koele dozen met een temperatuur van 2 ° C-8 ° C. Vervolgens wordt het naar het laboratorium getransporteerd met een temperatuur van 2 ° C-8 ° C om de monsterintegriteit te garanderen. Eenmaal bij het laboratorium worden de monsters gecentrifugeerd om het serum te scheiden. Het serum wordt dan verdeeld in drie ongeveer gelijke hoeveelheden en opgeslagen bij -80 ° C. Eén hoeveelheid zal worden gebruikt voor de immunogeniciteitsbeoordeling van serum-anti-meen en anti-rubella IgG-antilichamen, met behulp van commerciële Novalisa® ELISA-kits van Novatec Immundiagnostica GmbH, Duitsland of andere beschikbare commerciële kits. De afgesneden titers voor het evalueren van seropositiviteit en seroconversiesnelheden zullen worden beschouwd als gedefinieerd in de kitliteratuur. De andere hoeveelheid wordt naar de sponsor (Zydus Lifesciences Ltd) gestuurd of het aangewezen referentielaboratorium van de sponsor voor detectie van neutraliserende antilichamen, een betrouwbaar correlaat van bescherming geïnduceerd door YF -vaccinatie, door de plaque -reductie -neutralisatietest (PRNT). Het YF -virus is een risicogroep 3 -pathogeen in de WHO en de Europese classificatie. Ook moeten alle biologische monsters worden beschouwd als potentieel besmettelijke en moeten monsters worden afgehandeld in een laboratorium van bioveiligheid niveau 3 (BSL3). Daarom zijn de onderzoekers van plan om de specimens naar het buitenland te verzenden om de PRNT -test uit te voeren in een referentielaboratorium. Een afzonderlijke handmatige/werkinstructie zal worden opgesteld om de procedures voor bloedbemonstering en de verwerking ervan, opslag en transport van serummonster te definiëren, enz.

Intrekking van deelnemers

De ouders/voogden van de deelnemers kunnen op elk moment toestemming terugtrekken. De onderzoeker kan een deelnemer ook op elk gewenst moment stopzetten als de onderzoeker het om welke reden dan ook nodig acht als:

• Niet -subsidiabiliteit (ofwel ontstaan ​​tijdens het onderzoek of retrospectief over het hoofd gezien bij screening)
• Aanzienlijke protocolafwijking
• Aanzienlijke niet-naleving van het behandelingsregime of de studie-eisen
• Een bijwerkingen of ziekteprogressie die resulteert in het onvermogen om te blijven naleven aan onderzoeksprocedures en follow-up

Afhankelijk van welke aspecten deelnemers willen terugtrekken, zal de intrekking resulteren in het stoppen van eventuele follow-upoproepen, bezoeken of bloedtesten (zoals van toepassing op de subset). Er is geen verdere behandeling vereist in het onderzoek, dus er hoeft geen aanvullende actie plaats te maken. De ouders/voogden van de deelnemers zullen de keuze hebben bij het terugtrekken, zich alleen terugtrekken uit actieve studieprocedures (follow-up calls en bezoeken), maar staan ​​ons in staat om toegang te krijgen tot hun ziekenhuisrecords en bloedtestresultaten, of ons terug te trekken uit alle studiecontact. Gegevens en bloedmonsters die vóór het tijdstip van de intrekking van de deelnemers worden verzameld, worden bewaard en geanalyseerd als onderdeel van de studiegegevens. Een deelnemer die zich terugtrekt uit het onderzoek heeft de mogelijkheid om op een toekomstige datum opnieuw in te gaan als ze ervoor kiezen om dit te doen. Alle deelnemers die zich terugtrekken uit het onderzoek krijgen informatie over hoe ze opnieuw kunnen worden ingeschakeld met de studie als ze dat kiezen. Redenen voor terugtrekking uit het onderzoek zullen, indien bekend, worden vastgelegd in de CRF van de deelnemer.

Gegevensbeheer De onderzoekers zullen de inhoud van de CRFS van de deelnemers vullen en alle studiegegevens worden rechtstreeks opgenomen in een Electronic Data Capture (EDC) System (Octalsoft). Elektronische apparaten en harde exemplaren van CRF's zullen worden gebruikt om gegevens te verzamelen en vast te leggen. Gegevens worden regelmatig online verzameld en naar een cloudserver worden geüpload wanneer elektronische apparaten worden teruggebracht naar het centrale veldkantoor en betrouwbaar internet beschikbaar is. Paper CRF's (PCRF's) zullen ook beschikbaar zijn als back -up, in het geval van onderbreking van online gegevensverzameling, PCRF's zullen worden gebruikt voor het verzamelen van gegevens en gegevens worden vervolgens in het EDC -systeem ingevoerd wanneer ze haalbaar zijn.

Berekening en uitkomst van de steekproefgrootte Het aantal en het percentage seropositiviteitspercentages die ten minste 9 NOVATEC-eenheden (NTU) vertonen voor anti-metersantilichamen titer met de deelnemers aan de studie wordt vergeleken tussen de studiegroepen (test versus referentie1 en test versus referentie2) . Equivalentie zal worden bevestigd als de ondergrens en de bovengrens van tweezijdige 95% BI van het verschil in seropositiviteit tussen het testvaccin- en referentievaccingroepen binnen de marge van ± 10%. Gezien de bovenstaande veronderstellingen en een minimum van 70% seropositiviteitspercentage met een verloop van 10% en 90% studievermogen, moet de onderzoeker in totaal 1530 gezonde deelnemers in dit onderzoek inschrijven met 1: 1: 1 toewijzing in de studiegroepen ( Test - 510; Referentie 1 - 510; Referentie 2 - 510).