En fase II RCT-undersøgelse af betain versus placebo for serologisk diagnosticeret metabolisk dysfunktions-associeret steatohepatitis (MASH)

Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettigede til inddrage.

1. Ambulant patient
2. Modtager sundhedspleje på en klinisk lokalitet, der deltager i dette forsøg.
3. En klinisk diagnose af metabolisk dysfunktions-associeret steatotisk leversygdom baseret på at have 1 eller flere komponenter af det metaboliske syndrom.
4. ALT ≥50 U/L på den seneste måling og inden for 28 dage før randomisering
5. NIS2+ ≥0,6815 inden for 60 dage før randomisering
6. Alder 18 til 75 år (inklusive).
7. BMI≥28.
8. MRI PDFF ≥10%.
9. Deltagere med type 2-diabetes skal have modtaget stabile doser af medicin i de 4 måneder før randomisering.
10. Evne til at indtage oral medicin og villighed til at overholde studiemedicinordningen.
11. Erklæret villighed til at overholde alle studieprocedurer, herunder at returnere studiemedicin ved hvert klinikbesøg, og tilgængelighed i forsøgets varighed.
12. Enighed om at overholde omfattende livsstilsændring (omfattende ernæring, motion og adfærdsændring) gennem hele studiet.
13. For kvinder i den fødedygtige alder: brug af højeffektiv prævention i mindst 1 måned før screening og enighed om at bruge en sådan metode under studie deltagelse og i yderligere 4 uger efter afslutningen af studiemedicinadministrationen (dvs. efter uge 24-studiebesøget).
14. Afgivelse af en underskrevet og dateret informeret samtykkeerklæring.

En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i dette forsøg.

1. Brug af FDA-godkendte lægemidler til behandling af MASH inden for de foregående 6 måneder eller forventet brug af FDA-godkendte lægemidler til MASH i de næste 12 måneder.
2. Brug af en glucagon-lignende peptid-1 receptoragonist (GLP-1 RA) eller GLP-1/GIP receptoragonist i de foregående 6 måneder eller forventet brug i de næste 12 måneder.
3. Brug af et lægemiddel designet til at reducere vægt inden for de foregående 6 måneder eller forventet brug i de næste 12 måneder.
4. Modtaget insulin inden for de sidste 90 dage eller forventning om behov for insulin i de næste 6 måneder.
5. Ukontrolleret diabetes defineret som HbA1c på 9,5% eller højere inden for 60 dage før inddrage.
6. Ustabil kropsvægt defineret som >5% selvrapporteret (eller dokumenteret) ændring i kropsvægt i perioden i de 90 dage før screening.
7. Moderat eller tung alkohol mere end 1 uge/måned i løbet af de 3 måneder før screening. Moderat alkoholforbrug defineres som mere end 20 g/dag (>14 drinks/uge) for kvinder eller mere end 30 g/dag (>21 drinks pr. uge) for mænd. En drink defineres som 12 ounces øl, 5 ounces vin eller 1,5 ounces 80-proof spiritus, eller tilsvarende mængde alkohol i andre alkoholholdige drikke.
8. Phosphatidylethanol (PEth) test > 50 ug/L. (BEMÆRK: PEth vil blive udført ved screening. Deltagere med PEth >50 ug/L vil blive udelukket. Gentaget test af PEth hos deltagere med en PEth >50 ug/L ved screening er ikke tilladt.)
9. Manglende evne til pålideligt at kvantificere alkoholforbrug baseret på den lokale studielæges vurdering.
10. Brug af kortikosteroider i en dosis svarende til eller større end 10 mg/dag prednison i mere end 5 dage inden for de foregående 30 dage.
11. Vedvarende brug af lægemidler historisk associeret med NAFLD (amiodaron, methotrexat, systemiske glukokortikoider, tetracycliner, tamoxifen, østrogener i doser større end dem, der bruges til hormonbehandling, anabole steroider, valproinsyre og andre kendte hepatotoxiner) i mere end 2 uger i de 6 måneder før randomisering.

12. Cirrose i leveren, defineret som et af følgende:

    • FibroScan® leverstivhed >18 kPa. Bemærk: Deltagere med FibroScan® leverstivhed mellem 18 og 20 kPa kan inddrages, hvis de har en leverbiopsi, der ikke viser cirrose, forudsat at de ikke har et andet udelukkelseskriterium.
    • MRE leverstivhed >5,0 kPa
    • Tidligere leverbiopsi, der viser cirrose
    • Historie med øsofagusvaricer, ascites eller hepatisk encefalopati

13. Følgende laboratorieprøver under screening (eller på blodprøver udført inden for 60 dage før randomisering, hvis de ikke gentages under screening):

    • HDL >46 mg/dL for en mand eller >58 mg/L for en kvinde
    • AST eller ALT >5 x ULN for det kliniske laboratorium på den lokale studielokalitet
    • Serumalbumin <3,5 g/dL
    • Direkte bilirubin >0,6 mg/dL
    • Blodplader mindre end 125.000 /mm3
    • eGFR < 40 mL/min
    • INR >1,2 (hos en deltager, der ikke modtager antikoagulationsmedicin)

14. Evidens for andre former for kronisk leversygdom:

    • Hepatitis B defineret ved tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)
    • Hepatitis C defineret ved tilstedeværelse af hepatitis C-virus (HCV) RNA eller tidligere behandling for hepatitis C
    • En diagnose af autoimmun leversygdom defineret ved kompatibel leverhistologi eller modtagelse af behandling for formodet autoimmun leversygdom.
    • Primær biliær kolangitis diagnosticeret ved mindst 2 af følgende: Biokemisk evidens for kolestase primært baseret på forhøjet alkalisk fosfatase Anti-mitokondrie antistof (AMA) >25 Histologisk evidens for ikke-suppurativ destruktiv kolangitis og destruktion af interlobulære galdekanaler
15. Primær skleroserende kolangitis
16. Kendt historie med Wilsons sygdom, alfa-1-antitrypsin leversygdom eller hemokromatose. Enhver anden type leversygdom, der er aktiv for nuværende, bortset fra MASH, såsom lægemiddelinduceret leversygdom, leverkræft eller galdegangsobstruktion.
17. Historie med biliær omdirigering eller evidens for nuværende galdegangsobstruktion.
18. Indlæggelse i mere end 3 dage i løbet af de foregående 60 dage.
19. Kendt positivitet for Human Immunodeficiency Virus (HIV) infektion.
20. Et af følgende i fortiden: myokardieinfarkt, slagtilfælde eller klassifikation af hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) Klasse II, III eller IV
21. Indlæggelse for ustabil angina pectoris eller transitorisk iskæmisk anfald inden for 6 måneder før randomisering.
22. Nuværende mistanke om kræft eller en tidligere historie med kræft, bortset fra basalcellecarcinom i huden, der blev fjernet kirurgisk.
23. Aktiv, alvorlig medicinsk sygdom med sandsynlig levetid mindre end 5 år
24. Aktivt stofmisbrug inklusive inhalerede eller injicerbare stoffer i året før screening.
25. Kvinde, der er gravid, ammer eller har til hensigt at blive gravid, eller er i
26. den fødedygtige alder og ikke bruger en højeffektiv præventionsmetode.
27. Nuværende brug af cholin, betain eller S-adenosylmethionin kosttilskud eller nægtelse af at afholde sig fra deres brug under studiet.
28. Deltagelse i et IND-forsøg i de 60 dage før randomisering
29. Enhver anden tilstand, som efter forsøgslederens mening vil hindre overholdelse eller fuldførelse af studiet, herunder manglende evne til at sluge behandlingskapsler.
30. Manglende evne eller vilje til at give informeret samtykke.