Sonrotoclax, rituximab og zanubrutinib til behandling af deltagere med kronisk lymfocytisk leukæmi, lille lymfocytisk lymfom og mantelcellelymfom

Inkluderingskriterier:

• Tilvejebringelse af underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke inden nogen undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning eller analyser
• Alder 18 år eller ældre

• Bekræftet diagnose (pr. Verdenssundhedsorganisation [WHO] retningslinjer, medmindre andet er angivet) af et af følgende:

  • CLL/SLL -kohort: CLL/SLL -diagnose, der opfylder det internationale værksted om kronisk lymfocytiske leukæmi -kriterier:

    • Opfylder følgende sæt forudgående behandlingskriterier:

      • For r/r -kohort, sygdom, der tilbagefaldt efter eller var ildfast mod mindst 1 forudgående terapi
      • For den behandlingsnaive kohort bør patienter ikke have nogen forudgående behandling af CLL/SLL (bortset fra 1 aborteret regime <2 uger i varighed og> 4 uger før tilmelding)
    • Kræver behandling pr. International workshop om CLL (IWCLL) kriterier

  • MCL-kohort: Hvem-defineret MCL

    • R/R MCL er defineret som sygdom, der tilbagefaldes efter eller var ildfast mod mindst 1 tidligere systemisk terapi

• Målbar sygdom, defineret som:

  • CLL/SLL: Mindst 1 lymfeknude> 1,5 cm i længst diameter og målbar i 2 vinkelrette dimensioner ved hjælp af computertomografi (CT)/magnetisk resonansafbildning (MRI) eller klonale lymfocytter> = 5 x 109/L til stede på periferisk blodstrømcytometri) eller
  • MCL eller SLL: Mindst 1 lymfeknude> 1,5 cm i længst diameter eller 1 ekstranodal læsion> 1,0 cm i den længste diameter, målbar i 2 vinkelrette dimensioner ved CT/MR
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status for 0 til 2
• Absolut Neutrophil Count (ANC)> = 1,0 x 10^9/L = <7 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin med eller uden vækstfaktorstøtte. Der er en undtagelse for patienter med knoglemarvsinddragelse, i hvilket tilfælde ANC skal være> = 0,75 x 10^9/l før den første dosis af studiemedicin
• Blodplader> 75.000 x 10^9/L (> 75.000 celler/mm^3) = <7 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin uden anvendelse af vækstfaktorstøtte eller blodpladeoverførsler. Patienter med knoglemarvsinddragelse får lov til at have et blodpladetælling> 50.000 x 10^9/l (> 50.000 celler/mm^3) = <7 dage før første dosis af studielæg
• Hemoglobin> 75 g/l = <7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin (med eller uden transfusion)

• Kreatinin clearance eller glomerulær filtreringshastighed (GFR)> = 50 ml/min som estimeret af et af følgende:

  • Cockcroft-Gault ligning
  • Kronisk nyresygdom Epidemiologi Samarbejde (CKD-EPI) Ligning
  • 24-timers urinopsamling
• Aspartataminotransferase (AST)/serum glutamisk oxaloacetic transaminase = <2 x øvre grænse for normal (ULN)
• Alanin aminotransferase (alt)/serum glutamisk-pyruvisk transaminase = <2 x uln
• Total Bilirubin -niveau = <1,5 x Uln (medmindre dokumenteret Gilberts syndrom). For patienter med dokumenteret Gilberts syndrom kan total bilirubin overstige denne værdi, men direkte bilirubin skal være = <1,0 x uln
• Serum amylase = <1,5 x uln
• Serum lipase = <1,5 x uln

• Kvinder af fødedygtige potentiale (WOCBP) skal have en negativ serum graviditetstest = <7 dage før den første dosis af studiemedicin. Derudover skal de bruge en meget effektiv metode til prævention,

  • Bemærk: WOCBP er en kvinde, der: 1) har opnået menarche på et tidspunkt, 2) har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller 3) har ikke været naturligt postmenopausal (amenorrhea efter kræftbehandling udelukker ikke det fødedygtige potentiale) i det mindste) for 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på ethvert tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder)

  • Bemærk: Meget effektive præventionsmetoder inkluderer følgende:

    • Kombineret (østrogen og progestogen indeholdende) hormonel prævention forbundet med inhibering af ægløsning. Kombineret hormonel prævention kan være oral, intravaginal eller transdermal

      • Progestogen-kun hormonel prævention forbundet med inhibering af ægløsning. Progesteron-kun hormonel prævention kan være oral, injicerbar eller implanterbar
      • En intrauterin enhed
      • Intrauterin hormonfrigivende system
      • Bilateral tubal

    • Vasektomiseret partner

      • Seksuel afholdenhed (defineret som afståelse fra heteroseksuelt samleje i hele risikoen for risikoen forbundet med undersøgelsesbehandlingen, der starter dagen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, i undersøgelsens varighed og i> = 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Total seksuel afholdenhed bør kun bruges som en præventionsmetode, hvis den er i tråd med patienternes sædvanlige og foretrukne livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. Kalender, ægløsning, symptotermiske, metoder efter ovulering), erklæring om afholdenhed i eksponeringens varighed for undersøgelsesprodukt og tilbagetrækning er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Det bemærkes, at barriere prævention (inklusive mandlige og kvindelige kondomer med eller uden spermicid) ikke betragtes som en meget effektiv metode til prævention, og hvis den anvendes, skal denne metode bruges i kombination med en anden acceptabel metode, der er anført ovenfor
  • For patienter, der bruger hormonelle prævention, såsom p -piller eller enheder, skal der anvendes en anden barriere -metode til prævention (f.eks. Kondom)

Ekskluderingskriterier:

• Eksponering for en BCL-2-hæmmer inden for de sidste 12 måneder eller en historie med sygdomsprogression, mens du tager en BCL-2-hæmmer
• Tidligere malignitet (bortset fra den sygdom, der blev undersøgt) inden for de sidste 2 år, bortset fra kurativt behandlet basal eller pladebillede hudkræft, melanom, overfladisk blærekræft, karcinom in situ af livmoderhalsen eller brystet eller lokaliseret glason score = <6 prostatacancer
• Underliggende medicinske tilstande, der kan gøre administrationen af ​​undersøgelsen af ​​lægemiddel, farligt eller uklar fortolkningen af ​​sikkerheds- eller effektivitetsresultater
• Kendt nuværende inddragelse af centralnervesystemet ved lymfom/leukæmi
• Kendt plasma -celle neoplasma bortset fra en monoklonal gammopati af ubestemt betydning (MGU'er), prolymfocytisk leukæmi eller historie med eller i øjeblikket mistænkt Richters syndrom
• Tidligere autolog stamcelletransplantation, medmindre> = 3 måneder efter transplantation; eller tidligere kimært antigenreceptor T-celle (CAR-T) terapi, medmindre> = 3 måneder efter celleinfusion
• Tidligere allogen stamcelletransplantation med aktiv graft-mod-vært sygdom (GVHD) eller kræver immunsuppressive lægemidler til behandling af GVHD eller har taget calcineurininhibitorer inden for 4 uger før samtykke
• Historie om en alvorlig blødningsforstyrrelse, såsom hæmofili A, hæmofili B, von Willebrand sygdom eller historie med spontan blødning, der kræver blodtransfusion eller anden medicinsk indgriben

• Brug af følgende stoffer inden den første dosis af undersøgelsesmedicin:

  • = <28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin:

    • Enhver biologisk og/eller immunologisk-baseret terapi (IES) inklusive eksperimentel terapi (IES) til leukæmi, lymfom eller myelom (inklusive, men ikke begrænset til, monoklonal antistofbehandling, f.eks. Rituximab og/eller kræftvaccineterapi)

  • = <14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin:

    • Systemisk kemoterapi eller strålebehandling

  • = <7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin:

    • Kortikosteroid givet med antineoplastisk intention

  • = <3 dage (eller 5 halveringstider; alt efter hvad der er kortere) før den første dosis af undersøgelsesmedicin:

    • Brutons tyrosinkinaseinhibitor (BTKI) eller anden lille molekyleinhibitor givet med antineoplastisk hensigt

• Aktiv svamp, bakteriel og/eller virusinfektion, der kræver systemisk terapi

  • Bemærk: Orale antibiotika til mindre bakterieinfektioner er tilladt
• Større kirurgi = <4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling
• Toksicitet fra tidligere anticancerterapi, der ikke er kommet sig til klasse = <1 (undtagen alopecia, ANC og blodpladetælling; for ANC og blodpladeoptælling)

• Klinisk signifikant hjerte -kar -sygdom inklusive følgende:

  • Myokardieinfarkt = <6 måneder før screening
  • Ustabil angina = <3 måneder før screening
  • New York Heart Association Class III eller IV Kongestiv hjertesvigt
  • Historie om klinisk signifikante arytmier (f.eks. Vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes)
  • Pulskorrigeret QT-interval> 480 millisekunder baseret på Fridericias formel
  • Historie om Mobitz II anden grad eller tredjegrads hjerteblok uden en permanent pacemaker på plads
  • Ukontrolleret hypertension som indikeret ved mindst 2 på hinanden følgende blodtryksmålinger ved screening, der viser systolisk blodtryk> 170 mmHg og diastolisk blodtryk> 105 mmHg

• Kendt infektion med human immundefektvirus (HIV) eller serologisk status, der afspejler aktiv viral hepatitis B (HBV) eller viral hepatitis C (HCV) infektion som følger:

  • Tilstedeværelse af viral hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller viral hepatitis B kerneantistof (HBCAB)

    • Bemærk: Patienter med tilstedeværelse af HBCAB, men fravær af HBsAg, er berettigede, hvis HBV -deoxyribonukleinsyre (DNA) ikke kan påvises, og hvis de er villige til at gennemgå overvågning til HBV -reaktivering

  • Tilstedeværelse af HCV -antistof

    • Bemærk: Patienter med tilstedeværelse af HCV -antistof er berettiget, hvis HCV -ribonukleinsyre (RNA) ikke kan påvises, og hvis de er villige til at gennemgå overvågning for HCV -reaktivering
• Gravid eller ammende kvinder
• Kan ikke sluge kapsler eller sygdomme, der væsentligt påvirker gastrointestinal funktion, såsom malabsorptionssyndrom, resektion af maven eller tyndtarmen, bariatrisk kirurgi, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion
• Manglende evne til at overholde undersøgelsesprocedurer
• Modtagelse af enhver behandling med en stærk eller moderat CYP3A4-hæmmer = <14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere) før den første dosis af Sonrotoclax
• Uvillighed til at stoppe forbruget af grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla -appelsiner eller starfruit inden for 3 dage før den første dosis af Sonrotoclax eller under undersøgelsen
• Modtagelse af enhver behandling med en stærk CYP3A4-inducer = <14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere) før den første dosis af Sonrotoclax
• Historie om interstitiel lungesygdom, ikke -infektiøs pneumonitis eller ukontrollerede lungesygdomme, herunder men ikke begrænset til lungefibrose og akutte lungesygdomme
• Autoimmun anæmi og/eller thrombocytopeni, der er dårligt kontrolleret af kortikosteroider eller anden standardterapi
• Løbende, medikamentinduceret leverskade, alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk steatohepatitis, primær galdecirrhose, løbende ekstrahepatisk obstruktion forårsaget af cholelithiasis, cirrhose af leveren eller portalhypertension
• Modtagelse af lægemidler, der er kendt for at forlænge QT/korrigerede QT (QTC) -intervallet

• Vaccination med en levende vaccine = <35 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin

  • Bemærk: Sæsonvacciner mod influenza er generelt inaktiverede vacciner og er tilladt. Intranasale vacciner er levende vacciner og er ikke tilladt