Sonrotoclax, rituximab og zanubrutinib i behandling av deltakere med kronisk lymfocytisk leukemi, liten lymfocytisk lymfom og mantelcellelymfom

Inkluderingskriterier:

• Tilbud av signerte og datert skriftlig informert samtykke før studie spesifikke prosedyrer, prøvetaking eller analyser
• Alder 18 år eller eldre

• Bekreftet diagnose (per Verdens helseorganisasjon [WHO] retningslinjer, med mindre annet er angitt) av ett av følgende:

  • CLL/SLL -kohort: CLL/SLL -diagnose som oppfyller det internasjonale verkstedet om kroniske lymfocytiske leukemikriterier:

    • Oppfyller følgende sett med tidligere behandlingskriterier:

      • For R/R -kohort, sykdom som kom tilbake etter, eller var ildfast mot, minst 1 tidligere terapi
      • For den behandlingsnaive kohorten skal pasienter ikke ha noen tidligere behandling for CLL/SLL (annet enn 1 abortert regime <2 uker i varighet og> 4 uker før påmelding)
    • Krever behandling per internasjonalt verksted på CLL (IWCLL) kriterier

  • MCL Cohort: Who-Defined MCL

    • R/R MCL er definert som sykdom som ble tilbakefall etter, eller var ildfast mot, minst 1 tidligere systemisk terapi

• Målbar sykdom, definert som:

  • CLL/SLL: Minst 1 lymfeknute> 1,5 cm i lengste diameter og målbar i 2 vinkelrett dimensjoner ved beregnet tomografi (CT)/magnetisk resonansavbildning (MRI) eller klonal lymfocytter> = 5 x 109/L til stede på perifer blodstrømning
  • MCL, eller SLL: Minst 1 lymfeknute> 1,5 cm i lengste diameter eller 1 ekstranodal lesjon> 1,0 cm i lengste diameter, målbar i 2 vinkelrett dimensjoner med CT/MRI
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0 til 2
• Absolute Neutrophil Count (ANC)> = 1,0 x 10^9/L = <7 dager før første dose studiemedisin med eller uten vekstfaktorstøtte. Det er et unntak for pasienter med benmargsinvolvering, i hvilket tilfelle ANC må være> = 0,75 x 10^9/l før den første dosen av studiemedisinen
• Blodplater> 75 000 x 10^9/L (> 75 000 celler/mm^3) = <7 dager før første dose studiemedisin uten bruk av vekstfaktorstøtte eller blodplateoverføring. Pasienter med benmargsengasjement vil få lov til å ha en blodplatetall> 50 000 x 10^9/L (> 50 000 celler/mm^3) = <7 dager før første dose studiemedisin uten bruk av vekstfaktorstøtte eller blodplatetransfusjoner
• Hemoglobin> 75 g/l = <7 dager før første dose studiemedisin (med eller uten transfusjon)

• Kreatininklarering eller glomerulær filtreringshastighet (GFR)> = 50 ml/min som estimert med ett av følgende:

  • Cockcroft-Gault ligning
  • Kronisk nyresykdom Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligning
  • 24-timers urinsamling
• Aspartataminotransferase (AST)/serum glutamisk-oksaloeddisk transaminase = <2 x øvre grense for normal (ULN)
• Alanin aminotransferase (ALT)/serum glutamisk-pyruvic transaminase = <2 x uln
• Totalt bilirubinnivå = <1,5 x ULN (med mindre dokumentert Gilberts syndrom). For pasienter med dokumentert Gilberts syndrom, kan total bilirubin overstige denne verdien, men direkte bilirubin må være = <1,0 x uln
• Serum amylase = <1,5 x uln
• Serum lipase = <1,5 x uln

• Kvinner med barnehagepotensial (WOCBP) må ha en negativ serum graviditetstest = <7 dager før den første dosen av studiemedisinen. I tillegg må de bruke en svært effektiv metode for prevensjon som ble initiert før den første dosen av studiemedisin, i løpet av studiebehandlingsperioden, og i> = 180 dager etter den siste dosen av studiemedisinen

  • Merk: WOCBP er en kvinne som: 1) har oppnådd menarche på et tidspunkt, 2) har ikke gjennomgått en hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller 3) har ikke vært naturlig postmenopausal (amenoré etter kreftterapi utelukker ikke fødselspotensialet) for i det minste 24 måneder på rad (dvs. har hatt menstruasjon når som helst de foregående 24 påfølgende måneder)

  • Merk: Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer følgende:

    • Kombinert (østrogen og progestogen som inneholder) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning. Kombinert hormonell prevensjon kan være oral, intravaginal eller transdermal

      • Progestogen-bare hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning. Progesteron-bare hormonell prevensjon kan være oral, injiserbar eller implanterbar
      • En intrauterin enhet
      • Intrauterin hormonfrigjørende system
      • Bilateral tubal

    • Vasektomisert partner

      • Seksuell avholdenhet (definert som å avstå fra heterofil samleie i løpet av hele risikoen forbundet med studiebehandlingen, og startet dagen før den første dosen av studiebehandlingen, i løpet av studien, og i> = 180 dager etter den siste dosen av Studer medikament. Total seksuell avholdenhet bør bare brukes som en prevensjonsmetode hvis den er i tråd med pasientenes vanlige og foretrukne livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. Kalender, eggløsning, symptotermiske, post-eggløsningsmetoder), erklæring om avholdenhet i løpet av eksponering for undersøkelsesmedisinsk produkt, og tilbaketrekning er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Merkelig at barriere -prevensjon (inkludert mannlige og kvinnelige kondomer med eller uten sædmord) ikke anses som en svært effektiv prevensjonsmetode, og hvis den brukes, må denne metoden brukes i kombinasjon med en annen akseptabel metode oppført ovenfor
  • For pasienter som bruker hormonelle prevensjonsmidler som p -piller eller enheter, må en andre barriere metode for prevensjon (f.eks. Kondomer) brukes

Eksklusjonskriterier:

• Eksponering for en Bcl-2-hemmer i løpet av de siste 12 månedene eller en historie med sykdomsprogresjon mens du tar en Bcl-2-hemmer
• Tidligere malignitet (annet enn sykdommen som ble undersøkt) i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra kurativt behandlet basal eller plateepitel kreft, melanom, overfladisk blærekreft, karsinom in situ av livmorhalsen eller brystet, eller lokalisert Gleason -score = <6 prostatakreft
• Underliggende medisinske tilstander som kan gjøre administrering av studiemedisinfarlig eller skjule tolkning av sikkerhet eller effektivitetsresultater
• Kjent nåværende sentralnervesystem involvering ved lymfom/leukemi
• Kjent plasmacelle neoplasma annet enn en monoklonal gammopati av ubestemt betydning (MGU), prolymfocytisk leukemi, eller historie om eller for øyeblikket mistenkte Richters syndrom
• Tidligere autolog stamcelletransplantasjon med mindre> = 3 måneder etter transplantasjon; eller tidligere kimær antigenreseptor T-celle (CAR-T) terapi med mindre> = 3 måneder etter celleinfusjon
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon med aktiv graft-versus-vert sykdom (GVHD), eller som krever immunsuppressive medisiner for behandling av GVHD, eller har tatt kalsineurininhibitorer innen 4 uker før samtykke
• Historie om en alvorlig blødningsforstyrrelse som hemofili A, hemofili B, von Willebrand sykdom eller historie med spontan blødning som krever blodoverføring eller annen medisinsk intervensjon

• Bruk av følgende stoffer før den første dosen av studiemedisin:

  • = <28 dager før den første dosen av studiemedisin:

    • Eventuell biologisk og/eller immunologisk-basert terapi (IES) inkludert eksperimentell terapi (IES) for leukemi, lymfom eller myelom (inkludert, men ikke begrenset til, monoklonal antistoffterapi, for eksempel rituximab og/eller kreftvaksineterapi)

  • = <14 dager før den første dosen av studiemedisin:

    • Systemisk cellegift eller strålebehandling

  • = <7 dager før den første dosen av studiemedisin:

    • Kortikosteroid gitt med antineoplastisk intensjon

  • = <3 dager (eller 5 halveringstid; avhengig av hva som er kortere) før den første dosen av studiemedisin:

    • Brutons tyrosinkinaseinhibitor (BTKI) eller annen liten molekylinhibitor gitt med antineoplastisk intensjon

• Aktiv sopp, bakteriell og/eller virusinfeksjon som krever systemisk terapi

  • Merk: orale antibiotika for mindre bakterielle infeksjoner er tillatt
• Større kirurgi = <4 uker før den første dosen av studiebehandling
• Toksisitet fra tidligere kreftbehandling som ikke har kommet seg til karakter = <1 (bortsett fra alopecia, ANC og blodplatetall; for ANC og blodplatetall)

• Klinisk signifikant hjerte- og karsykdommer inkludert følgende:

  • Hjerteinfarkt = <6 måneder før screening
  • Ustabil angina = <3 måneder før screening
  • New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt
  • Historien om klinisk signifikante arytmier (f.eks. Vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær flimmer, torsades de peker)
  • Hjertefrekvenskorrigerte QT-intervall> 480 millisekunder basert på Fridericias formel
  • History of Mobitz II Second-grads eller tredje grads hjerteblokk uten en permanent pacemaker på plass
  • Ukontrollert hypertensjon som indikert med minimum 2 påfølgende blodtrykksmålinger, ved screening, som viser systolisk blodtrykk> 170 mmHg og diastolisk blodtrykk> 105 mmHg

• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller serologisk status som reflekterer aktiv viral hepatitt B (HBV) eller viral hepatitt C (HCV) infeksjon som følger:

  • Tilstedeværelse av viral hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller viral hepatitt B kjerneantistoff (HBCAB)

    • Merk: Pasienter med tilstedeværelse av HBCAB, men fravær av HBSAG, er kvalifisert hvis HBV deoksyribonukleinsyre (DNA) ikke kan påvises og hvis de er villige til å gjennomgå overvåking for HBV -reaktivering

  • Tilstedeværelse av HCV -antistoff

    • Merk: Pasienter med tilstedeværelse av HCV -antistoff er kvalifisert hvis HCV -ribonukleinsyre (RNA) ikke kan påvises og hvis de er villige til å gjennomgå overvåking for HCV -reaktivering
• Gravide eller ammende kvinner
• Kan ikke svelge kapsler eller sykdom som betydelig påvirker gastrointestinal funksjon som malabsorpsjonssyndrom, reseksjon av magen eller tarm, bariatrisk kirurgi, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller delvis eller fullstendig tarmhindring
• Manglende evne til å overholde studieprosedyrer
• Motta enhver behandling med en sterk eller moderat CYP3A4-hemmer = <14 dager (eller 5 halveringstid, avhengig av hva som er lengre) før første dose sonrotoclax
• Uvillighet til å stoppe forbruket av grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla appelsiner eller starfruit innen 3 dager før den første dosen av sonrotoclax eller under studien
• Motta enhver behandling med en sterk CYP3A4-inducer = <14 dager (eller 5 halveringstid, avhengig av hva som er lengre) før første dose sonrotoclax
• Historie med interstitiell lungesykdom, ikke -infeksjonsgrensende pneumonitt, eller ukontrollerte lungesykdommer, inkludert, men ikke begrenset til lungefibrose og akutte lungesykdommer
• Autoimmun anemi og/eller trombocytopeni som er dårlig kontrollert av kortikosteroider eller annen standardbehandling
• Pågående, medikamentindusert leverskade, alkoholisk leversykdom, ikke-alkoholisk steatohepatitt, primær gallecirrhose, pågående ekstrahepatisk hindring forårsaket av kolelithiasis, skrumplever i leveren, eller portalhypertensjon
• Motta medisiner kjent for å forlenge QT/Corrected QT (QTC) intervall

• Vaksinasjon med en levende vaksine = <35 dager før første dose studiemedisin

  • Merk: Sesongvaksiner mot influensa er generelt inaktiverte vaksiner og er tillatt. Intranasale vaksiner er levende vaksiner og er ikke tillatt