Sonrotoclax, Rituximab e Zanubrutinibe no tratamento de participantes com leucemia linfocítica crônica, pequeno linfoma linfocítico e linfoma de células do manto

Critérios de inclusão:

• Provisão de consentimento informado por escrito assinado e datado antes de qualquer procedimento específico, amostragem ou análise específica
• Idade de 18 anos ou mais

• Diagnóstico confirmado (de acordo com as diretrizes da Organização Mundial da Saúde [OMS], a menos que indicado de outra forma) de um dos seguintes:

  • Coorte CLL/SLL: diagnóstico CLL/SLL que atende à oficina internacional sobre critérios crônicos de leucemia linfocítica:

    • Atendendo aos seguintes conjuntos de critérios anteriores de tratamento:

      • Para a coorte R/R, doença que recaía depois ou foi refratária para, pelo menos 1 terapia anterior
      • Para a coorte sem tratamento, os pacientes não devem ter tratamento prévio para CLL/SLL (além de 1 regime abortado <2 semanas de duração e> 4 semanas antes da inscrição)
    • Exigindo o tratamento por workshop internacional sobre CLL (IWCLL) Critérios

  • Coorte MCL: MCL definido por quem

    • R/R MCL é definido como uma doença que recaída após ou foi refratária para, pelo menos 1 terapia sistêmica anterior

• Doença mensurável, definida como:

  • CLL/SLL: Pelo menos 1 linfonodo> 1,5 cm em diâmetro mais longo e mensurável em 2 dimensões perpendiculares por tomografia computadorizada (CT)/ressonância magnética (ressonância magnética) ou linfócitos clonais> = 5 x 109/L presente no fluxo de sangue periférico citometria
  • MCL, ou SLL: pelo menos 1 linfonodo> 1,5 cm em diâmetro mais longo ou 1 lesão extranodal> 1,0 cm no diâmetro mais longo, mensurável em 2 dimensões perpendiculares por CT/RM
• Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de 0 a 2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)> = 1,0 x 10^9/L = <7 dias antes da primeira dose do medicamento de estudo com ou sem suporte ao fator de crescimento. Há uma exceção para pacientes com envolvimento da medula óssea; nesse caso, o ANC deve ser> = 0,75 x 10^9/L antes da primeira dose de medicamento de estudo
• Plaquetas> 75.000 x 10^9/L (> 75.000 células/mm^3) = <7 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo sem o uso do suporte do fator de crescimento ou transfusões de plaquetas. Pacientes com envolvimento da medula óssea terão permissão para ter uma contagem de plaquetas> 50.000 x 10^9/L (> 50.000 células/mm^3) = <7 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo sem o uso de apoio ao fator de crescimento ou transfusões de plaquetas
• Hemoglobina> 75 g/L = <7 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo (com ou sem transfusão)

• A depuração da creatinina ou taxa de filtração glomerular (GFR)> = 50 ml/min, estimada por um dos seguintes:

  • Equação de Cockcroft-Gault
  • Equação de Epidemiologia de Doenças Renais Crônicas (CKD-EPI)
  • Coleção de urina de 24 horas
• Aspartato aminotransferase (AST)/soro transaminase glutâmica-oxaloacética = <2 x limite superior do normal (ULN)
• Alanina aminotransferase (ALT)/Serum transaminase glutâmica-piruvica = <2 x uln
• Nível total de bilirrubina = <1,5 x ULN (a menos que documentou a síndrome de Gilbert). Para pacientes com síndrome de Gilbert documentada, a bilirrubina total pode exceder esse valor, mas a bilirrubina direta deve ser = <1,0 x ULN
• Amilase sérica = <1,5 x uln
• Lipase sérica = <1,5 x uln

• As mulheres do potencial de gravidez (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérica negativo = <7 dias antes da primeira dose de medicamento em estudo. Além disso, eles devem usar um método altamente eficaz de controle de natalidade iniciado antes da primeira dose de medicamento do estudo, durante o período de tratamento do estudo e por> = 180 dias após a última dose de medicamento de estudo

  • NOTA: O WOCBP é uma mulher que: 1) alcançou a menarca em algum momento, 2) não passou por uma histerectomia ou ooforectomia bilateral ou 3) não foi naturalmente na pós -menopausa (a amenorréia após a terapia do câncer não descarta o potencial infantil), pois pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, tiveram menstruação a qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)

  • Nota: Os métodos contraceptivos altamente eficazes incluem o seguinte:

    • Contracepção hormonal combinada (estrogênio e progestogênio) associada à inibição da ovulação. A contracepção hormonal combinada pode ser oral, intravaginal ou transdérmica

      • Contracepção hormonal somente de progestogênio associada à inibição da ovulação. A contracepção hormonal somente de progesterona pode ser oral, injetável ou implantável
      • Um dispositivo intra -uterino
      • Sistema de liberação intra-uterina
      • Tubal bilateral

    • Parceiro vasectomizado

      • Abstinência sexual (definida como abster -se de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado ao tratamento do estudo, começando no dia anterior à primeira dose de tratamento de estudo, durante a duração do estudo e por> = 180 dias após a última dose de Estudo medicamento. A abstinência sexual total deve ser usada apenas como um método contraceptivo se estiver alinhado com o estilo de vida usual e preferido dos pacientes. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos de sintérmica, pós-ovulação), declaração de abstinência para a duração da exposição ao medicamento de investigação, e a retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção
  • De notar, a contracepção de barreira (incluindo preservativos masculinos e femininos com ou sem espermicida) não é considerada um método de contracepção altamente eficaz e, se usado, esse método deve ser usado em combinação com outro método aceitável listado acima
  • Para pacientes que usam contraceptivos hormonais, como pílulas ou dispositivos de controle de natalidade, um método de contracepção de segunda barreira (por exemplo, preservativos) deve ser usado

Critérios de exclusão:

• Exposição a um inibidor de Bcl-2 nos últimos 12 meses ou um histórico de progressão da doença enquanto tomava um inibidor de Bcl-2
• Malignidade prévia (exceto a doença em estudo) nos últimos 2 anos, exceto por câncer de pele basal ou escamosa de tratado curativamente, melanoma, câncer de bexiga superficial, carcinoma in situ do colo do útero ou mama, ou escore de gleason localizado = <6 câncer de próstata
• Condições médicas subjacentes que podem tornar a administração do estudo perigoso ou obscurecer a interpretação dos resultados de segurança ou eficácia
• Envolvimento do sistema nervoso central de corrente conhecido por linfoma/leucemia
• Neoplasia de células plasmáticas conhecidas que não seja uma gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), leucemia prolinfocítica ou história da síndrome de Richter ou atualmente suspeita de Richter
• Transplante de células -tronco autólogo anterior, a menos que> = 3 meses após o transplante; ou terapia anterior do receptor de antígeno quimérico (CAR-T), a menos que> = 3 meses após a infusão de células
• Transplante de células-tronco alogênicas prévio com doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), ou exigindo medicamentos imunossupressores para tratamento de GVHD, ou adotaram inibidores de calcineurina dentro de 4 semanas antes do consentimento
• História de um distúrbio de sangramento grave, como hemofilia A, hemofilia B, doença de von Willebrand ou história de sangramento espontâneo que requer transfusão sanguínea ou outra intervenção médica

• Uso das seguintes substâncias anteriores à primeira dose de medicamento de estudo:

  • = <28 dias antes da primeira dose do medicamento de estudo:

    • Qualquer terapia biológica e/ou baseada em imunológica (IES), incluindo terapia experimental (IES) para leucemia, linfoma ou mieloma (incluindo, entre outros, terapia de anticorpos monoclonais, por exemplo, rituximabe e/ou terapia por vacina contra o câncer)

  • = <14 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo:

    • Quimioterapia sistêmica ou radioterapia

  • = <7 dias antes da primeira dose do medicamento de estudo:

    • Corticosteróide dado com intenção antineoplásica

  • = <3 dias (ou 5 meia-vida; o que for mais curto) antes da primeira dose de medicamento de estudo:

    • O inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTKI) ou outro inibidor de molécula pequena dada com intenção antineoplásica

• Infecção fúngica, bacteriana e/ou viral ativa que requer terapia sistêmica

  • Nota: antibióticos orais para infecções bacterianas menores são permitidas
• Grande cirurgia = <4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo
• Toxicidade da terapia anticâncer anterior que não se recuperou para grau = <1 (exceto alopecia, ANC e contagem de plaquetas; para a contagem de PLEG e plaquetas)

• Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

  • Infarto do miocárdio = <6 meses antes da triagem
  • Angina instável = <3 meses antes da triagem
  • New York Heart Association Classe III ou IV Insuficiência cardíaca congestiva
  • História de arritmias clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, torsades de pontos)
  • Intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca> 480 milissegundos com base na fórmula de Fridericia
  • History of Mobitz II em segundo grau ou terceiro grau, sem um marcapasso permanente no lugar
  • Hipertensão não controlada, conforme indicado por um mínimo de 2 medições consecutivas da pressão arterial, na triagem, mostrando pressão arterial sistólica> 170 mmHg e pressão arterial diastólica> 105 mmHg

• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou status sorológico que reflete a infecção ativa da hepatite B (HBV) ou da hepatite C (HCV) da seguinte forma:

  • Presença de antígeno de superfície da hepatite B viral (HBSAG) ou anticorpo do núcleo da hepatite B viral (HBCAB)

    • Nota: Pacientes com presença de HBCAB, mas ausência de HbsAg, são elegíveis se o ácido desoxirribonucléico do HBV (DNA) for indetectável e se estiverem dispostos a se submeter ao monitoramento da reativação do HBV

  • Presença de anticorpo HCV

    • Nota: Pacientes com presença de anticorpo HCV são elegíveis se o ácido ribonucleico do HCV (RNA) for indetectável e se estiverem dispostos a se submeter a monitorar a reativação do HCV
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Incapaz de engolir cápsulas ou doenças que afetam significativamente a função gastrointestinal, como a síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou intestino delgado, procedimento de cirurgia bariátrica, doença inflamatória sintomática do intestino ou obstrução parcial ou completa intestinal
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo
• Recebendo qualquer tratamento com um inibidor de CYP3A4 forte ou moderado = <14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dose de Sonrotoclax
• Uncilidade em interromper o consumo de toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha ou Starfruit dentro de 3 dias antes da primeira dose de Sonrotoclax ou durante o estudo
• Recebendo qualquer tratamento com um forte Indutor CYP3A4 = <14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dose de Sonrotoclax
• História de doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa ou doenças pulmonares não controladas, incluindo, entre outros, fibrose pulmonar e doenças pulmonares agudas
• Anemia autoimune e/ou trombocitopenia que é pouco controlada por corticosteróides ou outra terapia padrão
• Lesão hepática induzida por drogas, doença hepática alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, cirrose biliar primária, obstrução extra-hepática contínua causada por colelitíase, cirrose do fígado ou hipertensão portal
• Receber medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/QT corrigido (QTC)

• Vacinação com uma vacina viva = <35 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo

  • Nota: As vacinas sazonais para influenza são geralmente vacinas inativadas e são permitidas. As vacinas intranasais são vacinas vivas e não são permitidas