Sonrotoclax, Rituximab и Zanubrutinib при лечении участников хроническим лимфоцитарным лейкозом, небольшой лимфоцитарной лимфомой и лимфомой мантий

Критерии включения:

• Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до каких -либо конкретных процедур, отбора проб или анализа
• Возраст 18 лет и старше

• Подтвержденный диагноз (в соответствии с руководящими принципами Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ], если не указано иное) одного из следующих:

  • CLL/SLL Когорта: диагноз CLL/SLL, который соответствует международному семинару по критериям хронического лимфоцитарного лейкоза:

    • Встреча следующих наборов предыдущих критериев лечения:

      • Для когорты R/R заболевание, которое рецидивировало после или не было, по крайней мере 1 предварительной терапии
      • Что касается когорты, не являющейся лечением, пациенты не должны иметь предварительного лечения CLL/SLL (кроме 1 схемы прерванной седы <2 недели и> 4 недели до зачисления)
    • Требование лечения в соответствии с международным семинаром по критериям CLL (IWCLL)

  • Когорта MCL: WHO DEFED MCL

    • R/R MCL определяется как заболевание, которое рецидивировало после или не было, по крайней мере, 1 предшествующей системной терапии

• Измеримое заболевание, определено как:

  • CLL/SLL: не менее 1 лимфатического узла> 1,5 см в самом длительном диаметре и измеряется в 2 перпендикулярных измерениях с помощью компьютерной томографии (CT)/магнитно -резонансной томографии (МРТ) или клональных лимфоцитов> = 5 x 109/л. На цитометрии периферического потока или клональные лимфоциты> = 5 x 109/л.
  • MCL, или SLL: не менее 1 лимфатического узла> 1,5 см в самом длительном диаметре или 1 экстранодального поражения> 1,0 см в самом длинном диаметре, измеримо в 2 перпендикулярных размерах с помощью CT/МРТ
• Состояние производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC)> = 1,0 x 10^9/L = <7 дней до первой дозы учебного препарата с поддержкой факторов роста или без него. Существует исключение для пациентов с участием костного мозга, и в этом случае ANC должен быть> = 0,75 x 10^9/л до первой дозы учебного препарата
• Тромбоциты> 75 000 x 10^9/л (> 75 000 клеток/мм^3) = <7 дней до первой дозы препарата для исследования без использования поддержки факторов роста или переливания тромбоцитов. Пациентам с вовлечением костного мозга будет разрешено иметь количество тромбоцитов> 50 000 x 10^9/л (> 50 000 клеток/мм^3) = <7 дней до первой дозы препарата для исследования без использования поддержки фактора роста или переливания тромбоцитов
• Гемоглобин> 75 г/л = <7 дней до первой дозы учебного препарата (с переливанием или без него)

• Коррециальный клиренс или скорость клубочковой фильтрации (GFR)> = 50 мл/мин, как оценивается по одному из следующих:

  • Уравнение Cockcroft-Gault
  • Хроническое уравнение эпидемиологии эпидемиологии почек (CKD-EPI)
  • 24-часовая коллекция мочи
• Аспартат-аминотрансфераза (AST)/сывороточная глутамино-оксалоакусная трансаминаза = <2 x Верхний предел нормального (ULN)
• Аланин аминотрансфераза (Alt)/сывороточная глутамино-пирувическая трансаминаза = <2 x uln
• Общий уровень билирубина = <1,5 x uln (если не задокументирован синдром Гилберта). Для пациентов с задокументированным синдромом Гилберта, общее билирубин может превышать это значение, но прямой билирубин должен быть = <1,0 x uln
• Сывороточная амилаза = <1,5 x uln
• Сывороточная липаза = <1,5 x uln

• Женщины детородного потенциала (WOCBP) должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке = <7 дней до первой дозы учебного препарата. Кроме того, они должны использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью, инициированный до первой дозы препарата для изучения, в течение периода лечения исследования и в течение> = 180 дней после последней дозы исследуемого препарата

  • Примечание: WOCBP - это женщина, которая в какой -то момент достигла менархе, 2) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней оофорэктомии или 3) не была естественным образом постменопауза (аменорея после терапии рака не управляет детородным потенциалом), по крайней мере, для), по крайней мере, для) для по крайней мере для) для по крайней мере для) для по крайней мере для) для) для) для) для по крайней мере для) для по крайней мере для) для по крайней мере для) для по крайней мере для) для по меньшей мере для) для. 24 последовательных месяца (т.е. имели менструации в любое время в предыдущие 24 месяца подряд)

  • Примечание. Высокоэффективные методы контрацепции включают следующее:

    • Комбинированный (эстроген и прогестоген, содержащий) гормональную контрацепцию, связанную с ингибированием овуляции. Комбинированная гормональная контрацепция может быть пероральной, внутривагинальной или трансдермальной

      • Гормональная контрацепция только для прогестогена, связанная с ингибированием овуляции. Гормональная контрацепция только для прогестерона может быть устной, инъекционной или имплантируемой
      • Внутриматочное устройство
      • Внутренняя система выделения гормонов
      • Двусторонняя труба

    • Васэктомированный партнер

      • Сексуальное воздержание (определяемое как воздержание от гетеросексуального полового акта в течение всего периода риска, связанного с лечением исследования, начиная с за день до первой дозы лечения в течение всего исследования и для> = 180 дней после последней дозы изучать препарат. Общее сексуальное воздержание должно использоваться только в качестве метода противозачаточных средств только в том случае, если он соответствует обычному и предпочтительному образу жизни пациентов. Периодическое воздержание (например, календарь, овуляция, симптомотробные, методы после овуляции), объявление о воздержании на время воздействия исследуемого лекарственного продукта, а отзыв не являются приемлемыми методами контрацепции
  • Следует отметить, что барьерная контрацепция (включая мужские и женские презервативы со спермицидом или без спермицида) не считается высокоэффективным методом контрацепции, и, если используется, этот метод должен использоваться в сочетании с другим приемлемым методом, перечисленным выше
  • Для пациентов, использующих гормональные контрацептивы, такие как противозачаточные таблетки или устройства, необходимо использовать второй барьерный метод контрацепции (например, презервативы)

Критерии исключения:

• Воздействие ингибитора BCL-2 в течение последних 12 месяцев или в анамнезе прогрессирования заболевания при принятии ингибитора BCL-2
• Предварительная злокачественная опухоль (кроме изучаемого заболевания) в течение последних 2 лет, за исключением куроративно лечившегося базального или плоскоклеточного рака кожи, меланомы, поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы на месте шейки матки или молочной железы, или локализованный балл Глисона = <6 рак простаты
• Основные медицинские состояния, которые могут сделать введение исследуемого препарата опасным или скрыть интерпретацию результатов безопасности или эффективности
• Известное вовлечение центральной нервной системы с помощью лимфомы/лейкемии
• Известный новообразование плазматических клеток, кроме моноклональной гаммопатии неопределенной значимости (MGU), пролимфоцитарной лейкозы или истории или в настоящее время подозреваемого синдрома Рихтера
• Предварительный аутологичный трансплантат стволовых клеток, если> = 3 месяца после пересадки; или предшествующая терапия химерным антигеном-рецептором (CAR-T), если> = 3 месяца после клеточной инфузии
• Предварительная трансплантация аллогенных стволовых клеток с активным заболеванием трансплантата против хозяина (GVHD) или требующим иммуносупрессивных препаратов для лечения РТПП или приняло ингибиторы кальциневрина в течение 4 недель до согласия
• История тяжелого кровотечения, такого как гемофилия А, гемофилия В, болезнь фон Виллебранда или история спонтанного кровотечения, требующего переливания крови или другого медицинского вмешательства

• Использование следующих веществ до первой дозы учебного препарата:

  • = <28 дней до первой дозы учебного препарата:

    • Любая биологическая и/или иммунологическая терапия (IES), включая экспериментальную терапию (IES) для лейкемии, лимфомы или миеломы (включая, помимо прочего, терапию моноклональной антителом, например, ритуксимаб и/или раковая терапия) вакцина))

  • = <За 14 дней до первой дозы учебного препарата:

    • Системная химиотерапия или лучевая терапия

  • = <7 дней до первой дозы учебного препарата:

    • Кортикостероид, приведенный с противоопухолевыми намерениями

  • = <3 дня (или 5 полураспада; в зависимости от того, что меньше) перед первой дозой учебного препарата:

    • Ингибитор тирозинкиназы брутона (BTKI) или другой малый ингибитор молекул, приведенный с противоопухолевыми намерениями

• Активная грибковая, бактериальная и/или вирусная инфекция, требующая системной терапии

  • Примечание: разрешены пероральные антибиотики для незначительных бактериальных инфекций
• Основная хирургия = <4 недели до первой дозы учебного лечения
• Токсичность из предыдущей противоопухолевой терапии, которая не восстановилась до уровня = <1 (за исключением алопеции, АНК и количества тромбоцитов; для АНК и количества тромбоцитов)

• Клинически значимые сердечно -сосудистые заболевания, включая следующее:

  • Инфаркт миокарда = <6 месяцев до скрининга
  • Нестабильная стенокардия = <3 месяца до проверки
  • Нью -Йоркская кардиологическая ассоциация класса III или IV застойная сердечная недостаточность
  • История клинически значимой аритмии (например, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, торсады de pointes)
  • Устроенный сердечный ритм интервал QT> 480 миллисекунд на основе формулы Fridicia
  • История Mobitz II второй степени или блок сердца третьей степени без постоянного кардиостимулятора на месте
  • Неконтролируемая гипертония, как указано как минимум 2 последовательных измерения артериального давления, при скрининге, показывая систолическое артериальное давление> 170 мм рт. Ст. И диастолическое артериальное давление> 105 мм рт.

• Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или серологическим статусом, отражающим активное вирусное гепатит В (HBV) или вирусный гепатит С (HCV) следующим образом:

  • Присутствие поверхностного антигена (HBSAG) вирусного гепатита В или вирусного гепатита В (HBCAB)

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с присутствием HBCAB, но отсутствие HBSAG, имеют право, если HBV дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) не обнаруживается, и если они хотят пройти мониторинг для реактивации HBV

  • Наличие антитела на ВГС

    • Примечание: пациенты с наличием антитела к ВГС имеют право на участие в том, не обнаруживается ли они не обнаруживается ВГС рибонуклеиновая кислота (РНК), и если они хотят пройти мониторинг реактивации ВГС
• Беременные или кормящие женщины
• Невозможно проглотить капсулы или заболевания, значительно влияющую на функцию желудочно -кишечного тракта, такую ​​как синдром мусоральной организации, резекция желудка или тонкая кишечная процедура, процедура бариатрической хирургии, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или частичная или полная обструкция кишечника
• Неспособность соблюдать процедуры изучения
• Получение любого лечения с помощью сильного или умеренного ингибитора CYP3A4 = <14 дней (или 5 полураспада, в зависимости от того, что дольше) до первой дозы Sonrotoclax
• Нежелание остановить потребление грейпфрута, грейпфрутовых продуктов, севильских апельсинов или Starfruet в течение 3 дней до первой дозы Sonrotoclax или во время исследования
• Получение любого лечения с сильным индуктором CYP3A4 = <14 дней (или 5 полураспада, в зависимости от того, что дольше) до первой дозы Sonrotoclax
• История промежуточных заболеваний легких, неинфекционного пневмонита или неконтролируемых заболеваний легких, включая, помимо прочего, легочный фиброз и острые заболевания легких
• Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, которая плохо контролируется кортикостероидами или другой стандартной терапией
• Продолжающиеся, вызванные лекарствами повреждение печени, алкогольное заболевание печени, неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз, постоянная внепеченочная препятствия, вызванная холелитиазом, циррозом печени или портальной гипертонии
• Приемные препараты, известные для продления интервала QT/скорректированный QT (QTC)

• Вакцинация с живой вакциной = <35 дней до первой дозы учебного препарата

  • Примечание. Сезонные вакцины для гриппа, как правило, являются инактивированными вакцинами и допускаются. Интраназальные вакцины являются живыми вакцинами и не допускаются