Sonrotoclax, rituximab y zanubrutinib en el tratamiento de participantes con leucemia linfocítica crónica, linfoma linfocítico pequeño y linfoma de células de manto

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo o análisis específicos del estudio
• Edad 18 años o más

• Diagnóstico confirmado (por directrices de la Organización Mundial de la Salud [OMS], a menos que se indique lo contrario) de una de las siguientes opciones:

  • Cohorte CLL/SLL: diagnóstico de CLL/SLL que cumple con el taller internacional sobre criterios crónicos de leucemia linfocítica:

    • Cumplir con los siguientes conjuntos de criterios de tratamiento previos:

      • Para la cohorte R/R, la enfermedad que recaía después, o era refractaria a, al menos 1 terapia previa
      • Para la cohorte sin tratamiento previo, los pacientes no deben tener un tratamiento previo para CLL/SLL (que no sea 1 régimen abortado <2 semanas de duración y> 4 semanas antes de la inscripción)
    • Requerir el tratamiento por taller internacional sobre los criterios de CLL (IWCLL)

  • Cohorte de MCL: Who definió MCL

    • R/R MCL se define como una enfermedad que recaída después, o era refractaria a, al menos 1 terapia sistémica previa

• Enfermedad medible, definida como:

  • CLL/SLL: al menos 1 ganglio linfático> 1,5 cm en diámetro más largo y medible en 2 dimensiones perpendiculares por tomografía computarizada (CT)/resonancia magnética (MRI) o linfocitos clonales> = 5 x 109/l presente en la citometría de flujo sanguíneo periférico
  • MCL, o SLL: al menos 1 ganglio linfático> 1,5 cm en diámetro más largo o 1 lesión extranodal> 1.0 cm en el diámetro más largo, medible en 2 dimensiones perpendiculares por CT/MRI
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento de 0 a 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC)> = 1.0 x 10^9/L = <7 días antes de la primera dosis del fármaco de estudio con o sin apoyo del factor de crecimiento. Existe una excepción para los pacientes con afectación de la médula ósea, en cuyo caso ANC debe ser> = 0.75 x 10^9/L antes de la primera dosis del medicamento del estudio
• Plaquetas> 75,000 x 10^9/L (> 75,000 células/mm^3) = <7 días antes de la primera dosis del fármaco de estudio sin el uso del soporte del factor de crecimiento o las transfusiones de plaquetas. Se permitirá que los pacientes con afectación de la médula ósea tengan un recuento de plaquetas> 50,000 x 10^9/L (> 50,000 células/mm^3) = <7 días antes de la primera dosis del fármaco de estudio sin el uso del soporte del factor de crecimiento o las transfusiones de plaquetas
• Hemoglobina> 75 g/l = <7 días antes de la primera dosis del fármaco de estudio (con o sin transfusión)

• Liquidación de creatinina o tasa de filtración glomerular (GFR)> = 50 ml/min como se estimó uno de los siguientes:

  • Ecuación Cockcroft-Gault
  • Ecuación de colaboración de epidemiología de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI)
  • Colección de orina las 24 horas
• Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa oxaloacética glutámica sérica = <2 x límite superior de lo normal (ULN)
• Alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa-piruvica glutámica sérica = <2 x Uln
• Nivel total de bilirubina = <1.5 x Uln (a menos que el síndrome de Gilbert documentado). Para los pacientes con síndrome documentado de Gilbert, la bilirrubina total puede exceder este valor, pero la bilirrubina directa debe ser = <1.0 x Uln
• Amylase sérica = <1.5 x Uln
• Lipase sérica = <1.5 x Uln

• Las mujeres del potencial de fomimentación (WOCBP) deben tener una prueba negativa de embarazo en suero = <7 días antes de la primera dosis de fármaco de estudio. Además, deben usar un método de control de la natalidad altamente efectivo iniciado antes de la primera dosis del fármaco del estudio, durante la duración del período de tratamiento del estudio, y durante> = 180 días después de la última dosis del medicamento del estudio

  • Nota: WOCBP es una mujer que: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no ha sufrido una histerectomía o ooforectomía bilateral o 3) no ha sido naturalmente posmenopáusica (la amenorrea después de la terapia del cáncer no descarta al menos un potencial de ropa de niño) 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruaciones en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores)

  • Nota: Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen lo siguiente:

    • La anticoncepción hormonal combinada (estrógeno y progestógeno) asociado con la inhibición de la ovulación. La anticoncepción hormonal combinada puede ser oral, intravaginal o transdérmico

      • La anticoncepción hormonal de progestógeno solo asociada con la inhibición de la ovulación. La anticoncepción hormonal de progesterona puede ser oral, inyectable o implantable
      • Un dispositivo intrauterino
      • Sistema de liberación de hormonas intrauterinas
      • Tubo bilateral

    • Socio vasectomizado

      • La abstinencia sexual (definida como abstenerse de la relación sexual heterosexual durante todo el período de riesgo asociado con el tratamiento del estudio, comenzando el día anterior a la primera dosis de tratamiento del estudio, durante la duración del estudio y durante> = 180 días después de la última dosis de Estudio de drogas. La abstinencia sexual total solo debe usarse como un método anticonceptivo si está en línea con el estilo de vida habitual y preferido de los pacientes. Abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, síntoma, métodos posteriores a la ovulación), Declaración de abstinencia para la duración de la exposición al medicamento de investigación y la abstinencia no son métodos de anticoncepción aceptables
  • Es de destacar que la anticoncepción de la barrera (incluidos los condones masculinos y femeninos con o sin espermicida) no se considera un método de anticoncepción altamente efectivo y, si se usa, este método debe usarse en combinación con otro método aceptable mencionado anteriormente
  • Para los pacientes que usan anticonceptivos hormonales, como píldoras o dispositivos anticonceptivos, se debe utilizar un método de anticoncepción de segunda barrera (p. Ej.

Criterios de exclusión:

• Exposición a un inhibidor de BCL-2 en los últimos 12 meses o antecedentes de progresión de la enfermedad mientras toma un inhibidor de BCL-2
• Malignidad previa (aparte de la enfermedad en estudio) en los últimos 2 años, a excepción del cáncer de piel basal o escamosa tratado curativamente, melanoma, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ del cuello uterino o seno, o puntaje de glasón localizado = <6 cáncer de cáncer de cáncer de prostato
• Condiciones médicas subyacentes que pueden hacer que la administración del estudio del estudio sea peligrosa u oculte la interpretación de los resultados de seguridad o eficacia
• Participación del sistema nervioso central actual conocido por linfoma/leucemia
• Neoplasma de células plasmáticas conocidas que no sean una gammopatía monoclonal de importancia indeterminada (MGUS), leucemia prolinfocítica o historia de o sospecha de síndrome de Richter actualmente sospechoso
• Trasplante de células madre autólogas previas a menos que> = 3 meses después del trasplante; o la terapia previa del receptor de antígeno quimérico (CAR-T) a menos que> = 3 meses después de la infusión celular
• Trasplante previo de células madre alogénicas con enfermedad activa contra el injerto versus huésped (GVHD), o que requiere fármacos inmunosupresores para el tratamiento de GVHD, o han tomado inhibidores de la calcineurina dentro de las 4 semanas previas al consentimiento
• Historia de un trastorno hemorrágico grave como la hemofilia A, la hemofilia B, la enfermedad de Von Willebrand o el historial de hemorragia espontánea que requiere transfusión de sangre u otra intervención médica

• Uso de las siguientes sustancias antes de la primera dosis del fármaco de estudio:

  • = <28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

    • Cualquier terapia biológica y/o basada en inmunológica (IES) que incluye la terapia experimental (IES) para leucemia, linfoma o mieloma (incluida, entre otros, la terapia de anticuerpos monoclonales, por ejemplo, rituximab y/o terapia de vacuna contra el cáncer)

  • = <14 días antes de la primera dosis de fármaco del estudio:

    • Quimioterapia sistémica o radioterapia

  • = <7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

    • Corticosteroides administrado con intención antineoplásica

  • = <3 días (o 5 vidas medias; lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

    • El inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTKI) u otro inhibidor de la molécula pequeña administrada con intención antineoplásica

• Infección fúngica, bacteriana y/o viral activa que requiere terapia sistémica

  • Nota: Se permiten antibióticos orales para infecciones bacterianas menores
• Cirugía mayor = <4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento de estudio
• Toxicidad de la terapia anticancerígena previa que no se ha recuperado al grado = <1 (excepto la alopecia, el ANC y el recuento de plaquetas; para el recuento de ANC y plaquetas)

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluida la siguiente:

  • Infarto de miocardio = <6 meses antes de la detección
  • Angina inestable = <3 meses antes de la detección
  • New York Heart Association Clase III o IV Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Historia de arritmias clínicamente significativas (por ejemplo, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de puntos)
  • Intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca> 480 milisegundos basados ​​en la fórmula de Fridericia
  • Historia de Mobitz II Bloque cardíaco de segundo grado o tercer grado sin un marcapasos permanente en su lugar
  • Hipertensión no controlada como se indica por un mínimo de 2 mediciones consecutivas de presión arterial, en la detección, que muestra presión arterial sistólica> 170 mmHg y presión arterial diastólica> 105 mmHg

• Infección conocida con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o estado serológico que refleja la infección activa de hepatitis B viral (VHB) o hepatitis C viral (VHC) de la siguiente manera:

  • Presencia de antígeno superficial de hepatitis B viral (HBSAG) o anticuerpo de núcleo de hepatitis B viral (HBCAB)

    • Nota: Los pacientes con presencia de HBCAB, pero la ausencia de HBSAG, son elegibles si el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB es indetectable y si están dispuestos a someterse a la reactivación de HBV para la reactivación del VHB

  • Presencia de anticuerpo de VHC

    • Nota: Los pacientes con presencia de anticuerpo de VHC son elegibles si el ácido ribonucleico del VHC (ARN) es indetectable y si están dispuestos a someterse a un monitoreo para la reactivación del VHC
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Incapaz de tragar cápsulas o enfermedades que afectan significativamente la función gastrointestinal, como el síndrome de malabsorción, la resección del estómago o el intestino delgado, el procedimiento de cirugía bariátrica, la enfermedad inflamatoria sintomática o la obstrucción del intestino parcial o completo
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio
• Recibir cualquier tratamiento con un inhibidor de CYP3A4 fuerte o moderado = <14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la primera dosis de Sonrotoclax
• La falta de voluntad para detener el consumo de pomelo, productos de toronja, naranjas de Sevilla ofruit estelares dentro de los 3 días antes de la primera dosis de Sonrotoclax o durante el estudio
• Recibir cualquier tratamiento con un inductor CYP3A4 fuerte = <14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la primera dosis de Sonrotoclax
• Historia de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades pulmonares no controladas, incluidas, entre otros, la fibrosis pulmonar y las enfermedades pulmonares agudas
• Anemia autoinmune y/o trombocitopenia que está mal controlada por corticosteroides u otra terapia estándar
• Lesión hepática inducida por fármacos, enfermedad hepática alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática en curso causada por colelitiasis, cirrosis del hígado o hipertensión portal
• Recibir medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT/QT corregido (QTC)

• Vacunación con una vacuna viva = <35 días antes de la primera dosis de droga de estudio

  • Nota: Las vacunas estacionales para la influenza generalmente son vacunas inactivadas y están permitidas. Las vacunas intranasales son vacunas vivas y no están permitidas