En undersøgelse af talazoparib med eller uden enzalutamid hos mennesker med prostatacancer, der tidligere har modtaget abirateronacetat (TALENT)

Inkluderingskriterier

• Villig og i stand til at give eller have en lovligt autoriseret repræsentant, skriftligt informeret samtykke og privatlivets tilladelse til frigivelse af personlig sundhedsoplysninger. Et underskrevet informeret samtykke skal opnås, før screeningsprocedurer udføres.

Bemærk: Fortrolighedstilladelse kan enten være inkluderet i det informerede samtykke eller opnået separat.

• Deltagerne ≥ 18 år.
• Er villige til at blive randomiseret til begge undersøgelsesarm og overholde undersøgelsesprotokollen.
• Evne til at sluge undersøgelseskapsler og/eller tabletter hele.
• Er villige til at forblive i studiebehandling og fortsætte med at gennemgå undersøgelsesafbildning på trods af PSA -progression, medmindre de er klinisk forværret.
• Histologisk eller cytologisk bevis for adenocarcinom i prostata uden neuroendokrin differentiering eller småcellefunktioner.
• Tilstedeværelse af en patogen homolog rekombinationsreparationsmutation i mindst en af ​​følgende gener på tumorvæv eller cirkulerende tumor -DNA -test: BRCA1, BRCA2, ATM (begrænset til 15% af de tilmeldte deltagere), CDK12, CHEK2, PALB2, MLH1, NBN, ATR, FANCA, MRE11A, RAD51C. Vurdering af HRR -mutationsstatus ved kimlinie eller somatisk test. Al test skal være pr. Klinisk laboratorieforbedringsændring (CLIA) -certificeret assay og kan have fundet sted på ethvert tidspunkt før eller ved screening (kræves ikke at være afsluttet i screeningsvinduet).

• Metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (MCRPC) som demonstreret af et af følgende:

  • Metastatisk sygdom dokumenteret ved konventionel billeddannelse: Computertomografi (CT)/Magnetic Resonance Imaging (MRI) Bryst/mave/bækken og knoglescanning skal udføres, men metastaser behøver ikke at ses på begge modaliteter. Målbar sygdom er ikke påkrævet.
  • Unitical prostataspecifikt membranantigen (PSMA) Positron-emissionstomografi (PET) kun defineret metastatisk sygdom med negativ konventionel billeddannelse. PSMA PET -billeddannelse er ikke påkrævet at blive udført, men kan bruges til at dokumentere metastaser, når de er relevante.
• Modtaget forudgående abirateronacetat med prednison for MHSPC eller lokalt avanceret sygdom, og på hvilken der blev fremskridt via mindst 2 stigende PSA-niveauer med mindst et 1-ugers interval mellem hver bestemmelse eller radiografisk progression ved enhver form for billeddannelse.

• Progressiv sygdom ved behandlingsstart og i indstillingen af ​​medicinsk eller kirurgisk kastrering som defineret af 1 eller flere af de følgende 4 kriterier:

  • PSA-progression defineret som 2 stigende PSA-niveauer, over en indledende referenceværdi, taget med mindst et 1-ugers interval. Hvis PSA -stigning er den eneste indikation af progression ved start af undersøgelsesbehandlingen, kræves en minimum PSA på 1,0 ng/ml, og alle målte PSA -værdier skal overvejes for at træffe en bestemmelse af progression.
  • Progression af blødt vævssygdom som defineret af RECIST 1.1.
  • Knoglesygdomprogression defineret af PCWG3 med 2 eller flere nye metastatiske knoglelesioner på en helkrops radionuklid knoglescanning.
  • Udseende af nyligt identificerede, overbevisende positive læsioner, der er i overensstemmelse med metastatisk prostatacancer på PSMA PET.
• Kirurgisk eller medicinsk kastreret med testosteronniveauer på <50 ng/dL. Hvis deltageren er medicinsk kastreret, skal kontinuerlig dosering med en gonadotropin-frigivende hormonagonist eller antagonist demonstreres ved testosteronniveau på <50 ng/dL og planlægges at fortsætte gennem undersøgelsesdeltagelse.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status for ≤1 (Tillæg A: Kriterier for præstationsstatus).

• Normal organfunktion med acceptable indledende laboratorieværdier inden for 14 dage efter behandlingsstart:

  • Absolut neutrofil tælling ≥ 1.500/µl
  • Hemoglobin ≥ 9g/dl
  • Blodpladetælling ≥ 100.000/µl
  • Kreatinin ≤ 1,5 x Den institutionelle øvre grænse for normal (ULN)
  • Kalium ≥ 3,5 mmol/L (inden for institutionelt normal interval)
  • Bilirubin ≤ 1,3 x uln (medmindre dokumenteret Gilberts sygdom)
  • Serum glutamisk oxaloedstisk transaminase/aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x uln
  • Serum glutamisk pyruvisk transaminase/ alanintransaminase (alt) ≤ 2,5 x uln
• Deltagerne skal blive enige om at bruge en medicinsk acceptabel metode til fødselsbekæmpelse (f.eks. Spermicid i forbindelse med en barriere, såsom et kondom) eller seksuel afholdenhed i undersøgelsen af ​​undersøgelsen, herunder 4 måneder efter den sidste dosis af studiemedicin. Sæddonation er forbudt under undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Kvindelige partnere skal bruge hormonel eller barriere -prævention, medmindre postmenopausal eller abstinent.

Ekskluderingskriterier

• Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 3 år før den første dosis af studiebehandling, der kræver aktiv behandling, bortset fra lokalt hærdelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal eller pladecellecellekræft eller overfladisk blærekræft.
• Tidligere behandling af metastatisk eller ikke-metastatisk CRPC med en anden ARPI end abirateronacetat med prednison i ≥ 12 uger. Tidligere behandling med abirateronacetat med prednison i MHSPC eller lokalt avanceret indstilling er ikke eksklusiv.
• Deltagere, der modtog kemoterapi for kastrationsfølsom prostatacancer, er stadig berettigede, forudsat at kemoterapi blev afsluttet> 6 måneder før start af undersøgelsesbehandlingen.
• Anvendelse af undersøgelsesmidler til behandling af prostatacancer inden for 4 uger efter start af undersøgelsesbehandlingen.
• Forudgående behandling med en PARP -hæmmer.
• Samtidig behandling med crizotinib.
• Tidligere platinbaseret kemoterapi til behandling af prostatacancer.
• Nuværende eller planlagt anvendelse af potente P-gp-hæmmere inden for 7 dage før randomisering. P-gp-hæmmere inkluderer: amiodaron, carvedilol, clarithromycin, cobicistat, dronedaron, erythromycin, glecaprevir/pibrentasvir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenone, quinidine, ranolazine, ritoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenone saquinavir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, telaprevir, tipranavir, valspodar og verapamil.
• Aktuel anvendelse af stærk cytochrome P450 2C8 (CYP2C8) -inhibitorer (f.eks. Clopidogrel, gemfibrozil) og inducere (f.eks. Rifampin), stærk CYP3A4 -inducere (f.eks. Karbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin, rifentine og St. WORT), moderat CYP3A4 -inducere (f.eks. Bosentan, Efavirenz, etravirin, modafinil og nafcillin) eller substrater af CYP3A4 (f.eks. Alfentanil, cyclosporin, Dihydroergotamine, ergotamin, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus Andoergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, quinidine, sirolimus og tacrolimus), CYP2C9 (f.eks. Phenytoin, warfarin) eller CYP2C19 (f.eks. S-mephenytoin) med et smalt terapeutisk indeks, medmindre det betragtes som medicinsk nødvendigt for at behandle en livstruende tilstand.
• Deltagere behandlet med stærk cytochrome P450 2C8 (CYP2C8) -inhibitorer (f.eks. Clopidogrel, gemfibrozil) inden for 7 dage efter randomisering er ikke berettigede.
• Anvendelse af hormonelle midler med antitumoraktivitet mod prostatacancer, herunder 5-alfa-reduktaseinhibitorer, androgener (f.eks. Testosteron), cytoproteronacetat, prestationsmidler og østrogener/diethylstilbestrol inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandling.
• Brug af urteprodukter eller alternative terapier, der kan reducere PSA-niveauer, eller som kan have hormonel anti-prostatacanceraktivitet (f.eks. SAW Palmetto, PC-spes, PC-Hope, St. John's Wort, Seleniumtilskud, druefrøekstrakt osv.) Inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingsinitiering eller planlægger at starte behandling med disse produkter/alternative terapier under hele varigheden af ​​undersøgelsen af ​​undersøgelsen.
• Deltagere, der modtager en blodoverføring inden for 14 dage efter randomisering, er ikke berettigede.
• Historie om beslaglæggelse eller enhver betingelse, der kan disponere for beslaglæggelse (f.eks. Forudgående kortikalt slagtilfælde, betydeligt hjernetraume). Også historie med tab af bevidsthed eller kortvarigt iskæmisk angreb inden for 12 måneder efter randomisering.
• Medicinske tilstande såsom ukontrolleret hypertension som indikeret ved et hvilende systolisk blodtryk> 160 mm Hg eller diastolisk blodtryk> 90 mm Hg ved screening, ukontrolleret diabetes mellitus og hjertesygdom, der ville udelukke deltagelse som bestemt af undersøgelsen.
• Ubehandlede kendte eller mistænkte hjernemetastaser eller rygmarvskomprimering eller klinisk signifikant ondartet epidural sygdom.
• Anvendelse af eventuelle forbudte samtidige medicin (tillæg C: medicin med potentialet for medikament-lægemiddelinteraktioner) inden for 28 dage før den første dosis af studiebehandling.
• Grad> 2 behandlingsrelateret toksicitet fra forudgående terapi undtagen alopecia eller perifer neuropati.
• Kendt allergi over for nogen af ​​de forbindelser, der undersøges.
• Enhver anden betingelse, der efter efterforskerens mening ville udelukke deltagelse i denne retssag.