Uno studio di Talazoparib con o senza enzalutamide nelle persone con cancro alla prostata che in precedenza hanno ricevuto abiraterone acetato (TALENT)

Criteri di inclusione

• disposto e in grado di fornire o avere un rappresentante legalmente autorizzato, il consenso informato scritto e l'autorizzazione alla privacy per il rilascio di informazioni sulla salute personale. Un consenso informato firmato deve essere ottenuto prima di eseguire le procedure di screening.

Nota: l'autorizzazione alla privacy può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.

• Partecipanti ≥ 18 anni.
• Sono disposti ad essere randomizzati in entrambi i braccio di studio e aderiscono al protocollo di studio.
• Capacità di deglutire le capsule di studio e/o le compresse intere.
• Sono disposti a rimanere in trattamento con studio e a continuare a sottoporsi a imaging di studio nonostante la progressione del PSA se non clinicamente deterioramento.
• Prova istologica o citologica dell'adenocarcinoma della prostata senza differenziazione neuroendocrina o caratteristiche di piccole cellule.
• Presenza di una mutazione patogena di riparazione di ricombinazione omologa in almeno uno dei seguenti geni sul tessuto tumorale o sul test del DNA tumorale circolante: BRCA1, BRCA2, ATM (limitato al 15% dei partecipanti iscritti), CDK12, CHEK2, PALB2, MLH1, NBN, ATR, FANCA, MRE11a, RAD51C. Valutazione dello stato di mutazione HRR da parte di germine o test somatici. Tutti i test devono essere per dosaggio clinico di miglioramento del laboratorio (CLIA) e potrebbe essersi verificato in qualsiasi momento prima o allo screening (non richiesto di essere completato all'interno della finestra di screening).

• Cancro prostatico metastatico resistente alla castrazione (MCRPC) come dimostrato da uno dei seguenti:

  • Malattia metastatica documentata dall'imaging convenzionale: tomografia computerizzata (CT)/imaging a risonanza magnetica (MRI) toracico/addome/pelvis e scansione ossea devono essere eseguite, ma non è necessario vedere le metastasi su entrambe le modalità. Non è richiesta una malattia misurabile.
  • La tomografia a emissione di positroni di membrana (PSMA) inequivocabilmente specifica della prostata (PSMA) ha definito solo la malattia metastatica definita con imaging convenzionale negativo. L'imaging per animali domestici PSMA non è necessario eseguire, ma può essere utilizzato per documentare le metastasi quando rilevante.
• Ricevuto acetato di abiraterone precedente con prednisone per MHSPC o malattia localmente avanzata e su cui è progredito attraverso un minimo di 2 livelli di PSA in aumento con un intervallo minimo di 1 settimana tra ciascuna determinazione o progressione radiografica per qualsiasi forma di imaging.

• Malattia progressiva all'inizio del trattamento e in ambito di castrazione medica o chirurgica come definito da 1 o più dei seguenti 4 criteri:

  • Progressione del PSA definita come 2 livelli di PSA in aumento, al di sopra di un valore di riferimento iniziale, assunto con un intervallo minimo di 1 settimana. Se l'ascesa del PSA è l'unica indicazione della progressione all'inizio del trattamento dello studio, è richiesto un PSA minimo di 1,0 ng/ml e tutti i valori di PSA misurati devono essere considerati per determinare la progressione.
  • Progressione della malattia dei tessuti molli come definita da RECIST 1.1.
  • Progressione della malattia ossea definita da PCWG3 con 2 o più nuove lesioni ossee metastatiche su una scansione ossea di radionuclidi di tutto il corpo.
  • Aspetto di lesioni appena identificate e convincenti positive coerenti con il carcinoma della prostata metastatico su PSMA PET.
• Castrato chirurgicamente o medico, con livelli di testosterone di <50 ng/dl. Se il partecipante viene castrato dal punto di vista medico, il dosaggio continuo con un agonista o antagonista dell'ormone a rilascio di gonadotropina deve essere dimostrato dal livello di testosterone di <50 ng/dL e pianificato di continuare durante la partecipazione allo studio.
• Stato di ≤1 del gruppo di oncologia cooperativa orientale (APPENDICE A: criteri di stato delle prestazioni).

• Funzione di organi normali con valori di laboratorio iniziali accettabili entro 14 giorni dall'inizio del trattamento:

  • Conte di neutrofili assoluti ≥ 1.500/µl
  • Emoglobina ≥ 9G/dl
  • Conteggio piastrinico ≥ 100.000/µl
  • Creatinina ≤ 1,5 x Il limite superiore istituzionale di normale (ULN)
  • Potassio ≥ 3,5 mmol/L (all'interno dell'intervallo normale istituzionale)
  • Bilirubina ≤ 1,3 x Uln (a meno che non sia documentata la malattia di Gilbert)
  • Transaminasi oxaloacetica glutammica sierica/aspartato transaminasi (AST) ≤ 2,5 x Uln
  • Transaminasi piruvica gluvica sierica/ alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x Uln
• I partecipanti devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite dal punto di vista medico (ad esempio, lo spermicida in combinazione con una barriera come un preservativo) o l'astinenza sessuale per la durata dello studio, tra cui 4 mesi dopo l'ultima dose di farmaco dello studio. La donazione di spermatozoi è vietata durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio. Le partner femminili devono usare la contraccezione ormonale o barriera a meno che non postmenopausale o astinente.

Criteri di esclusione

• Qualsiasi altra malignità attiva al momento della prima dose di trattamento dello studio o diagnosi di un'altra malignità entro 3 anni prima della prima dose di trattamento dello studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma della pelle a cellule basali o squamose o il cancro della vescica superficiale.
• Trattamento precedente per CRPC metastatico o non metastatico con un ARPI diverso dall'abiraterone acetato con prednisone per ≥ 12 settimane. Il trattamento precedente con abiraterone acetato con prednisone nell'MHSPC o l'impostazione localmente avanzata non è esclusivo.
• I partecipanti che hanno ricevuto la chemioterapia per il carcinoma della prostata sensibile alla castrazione sono ancora ammissibili a condizione che la chemioterapia sia stata completata> 6 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio.
• Uso di agenti investigativi per il trattamento del carcinoma della prostata entro 4 settimane dall'inizio del trattamento dello studio.
• Trattamento precedente con un inibitore PARP.
• Trattamento concorrente con crizotinib.
• Precedente chemioterapia a base di platino per il trattamento del carcinoma della prostata.
• Uso attuale o pianificato di potenti inibitori della P-GP entro 7 giorni prima della randomizzazione. Gli inibitori del P-GP includono: amiodarone, carvedilolo, claritromicina, cobicistat, dronedarone, eritromicina, glecaprevir/pibrentasvir, indinavir, itraconazole, ketoconazolo, lapatinib, lopinavir, propafenone, quinidine, quinidine, quinidine, quinidine, quinidine, quinidine, quinidine, shaquinor, bio Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir, Telaprevir, Tipranavir, Valspodar e Verapamil.
• Uso attuale di forti inibitori del citocromo P450 2C8 (CYP2C8) (ad es. Clopidogrel, Gemfibrozil) e induttori (ad es. Rifampin), forti induttori di Cyp3a4 (ad esempio Warbamtine), a St. John's di St. John). Induttori del CYP3A4 (ad es. Bosentan, Efavirenz, etravirina, modafinil e nafcillina) o substrati di CYP3A4 (ad es. Alfentanil, ciclosporina, dihydroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, quinidine e tacrulimus) (ad esempio, fenitoina, warfarin) o CYP2C19 (ad esempio, S-Mephenytoin) con uno stretto indice terapeutico se non considerato dal punto di vista medico per trattare una condizione potenzialmente letale.
• I partecipanti trattati con forti inibitori del citocromo P450 2C8 (CYP2C8) (ad es. Clopidogrel, Gemfibrozil) entro 7 giorni dalla randomizzazione non sono ammissibili.
• Uso di agenti ormonali con attività antitumorale contro il carcinoma della prostata tra cui inibitori della 5-alfa reduttasi, androgeni (ad esempio testosterone), citoproterone acetato, agenti progestazionali ed estrogeni/dietilstilbestrolo entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
• Uso di prodotti a base di erbe o terapie alternative che possono ridurre i livelli di PSA o che possono avere attività ormonali di carcinoma anti-prostate (ad es. Saw Palmetto, Spes per PC, PC-Hope, Wort di San Giovanni, integratori di selenio, estratto di semi d'uva, ecc.) Entro 28 giorni dall'inizio del trattamento dello studio o piani per avviare un trattamento con terapie alterni durante l'intera durata.
• I partecipanti che ricevono trasfusioni di sangue entro 14 giorni dalla randomizzazione non sono ammissibili.
• Storia di crisi o qualsiasi condizione che può predisporre al sequestro (ad esempio, precedente ictus corticale, trauma cerebrale significativo). Inoltre, storia di perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi dalla randomizzazione.
• Condizioni mediche come l'ipertensione non controllata come indicato da una pressione arteriosa sistolica a riposo> 160 mm Hg o pressione arteriosa diastolica> 90 mm Hg allo screening, diabete mellito non controllato e malattia cardiaca che impedirebbe la partecipazione, come determinato dall'investigatore.
• Metastasi cerebrali non trattate o sospette o compressione del midollo spinale o malattia epidurale maligna clinicamente significativa.
• Uso di eventuali farmaci concomitanti proibiti (Appendice C: farmaci con il potenziale per le interazioni farmaco-farmaco) entro 28 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.
• Tossicità correlata al trattamento di grado 2 da terapia precedente ad eccezione dell'alopecia o della neuropatia periferica.
• Allergia conosciuta a uno qualsiasi dei composti sotto inchiesta.
• Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dell'investigatore, impedirebbe la partecipazione a questo processo.