Um estudo de talazoparibe com ou sem enzalutamida em pessoas com câncer de próstata que já receberam acetato de abiraterona (TALENT)

Critérios de inclusão

• Disposto e capaz de fornecer, ou ter um representante legalmente autorizado, fornecer consentimento informado e autorização de privacidade por escrito para a liberação de informações de saúde pessoal. Um consentimento informado assinado deve ser obtido antes que os procedimentos de triagem sejam executados.

Nota: A autorização de privacidade pode ser incluída no consentimento informado ou obtido separadamente.

• Participantes ≥ 18 anos de idade.
• Estão dispostos a ser randomizados no braço de estudo e aderir ao protocolo do estudo.
• Capacidade de engolir cápsulas de estudo e/ou comprimidos inteiros.
• Estão dispostos a permanecer no tratamento do estudo e continuar em imagens de estudo, apesar da progressão do PSA, a menos que se deteriione clinicamente.
• Prova histológica ou citológica de adenocarcinoma da próstata sem diferenciação neuroendócrina ou características de pequenas células.
• Presença de uma mutação patogênica de reparo de recombinação homóloga em pelo menos um dos seguintes genes no tecido tumoral ou no teste de DNA de tumor circulante: BRCA1, BRCA2, ATM (limitado a 15% dos participantes inscritos), CDK12, CHEK2, PALB2, MLH1, NBN, ATT, FaCA, Mre11, MRE11, MRE1, MLH1, NBN. Avaliação do status da mutação HRR por linha germinativa ou teste somático. Todos os testes devem ser de acordo com o ensaio certificado por melhoria do laboratório clínico (CLIA) e podem ter ocorrido a qualquer momento antes ou na triagem (não é necessário concluir dentro da janela de triagem).

• Câncer de próstata resistente à castração metastática (MCRPC), como demonstrado por um dos seguintes:

  • Doença metastática documentada por imagem convencional: tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (ressonância magnética) tórax/abdômen/pelve e varredura óssea devem ser realizadas, mas as metástases não precisam ser vistas em ambas as modalidades. Doença mensurável não é necessária.
  • O antígeno da membrana específico da próstata inequívoca (PSMA) tomografia por emissão de pósitrons (PET) definiu apenas uma doença metastática com imagem convencional negativa. A imagem PSMA PET não precisa ser realizada, mas pode ser usada para documentar as metástases quando relevante.
• Recebeu acetato de abiraterona anterior com prednisona para MHSPC ou doença localmente avançada e na qual progrediu por meio de um mínimo de 2 níveis crescentes de PSA, com um intervalo mínimo de 1 semana entre cada determinação ou progressão radiográfica por qualquer forma de imagem.

• Doença progressiva no início do tratamento e no cenário da castração médica ou cirúrgica, conforme definido por 1 ou mais dos 4 critérios a seguir:

  • A progressão do PSA definida como 2 níveis crescentes de PSA, acima de um valor de referência inicial, tomado com um intervalo mínimo de 1 semana. Se o aumento do PSA é a única indicação de progressão no início do tratamento do estudo, é necessário um PSA mínimo de 1,0 ng/ml e todos os valores medidos de PSA devem ser considerados para fazer uma determinação da progressão.
  • Progressão da doença dos tecidos moles, conforme definido por Recist 1.1.
  • Progressão da doença óssea definida pelo PCWG3 com 2 ou mais novas lesões ósseas metastáticas em uma varredura óssea de radionuclídeo de corpo inteiro.
  • Aparência de lesões recém -identificadas, convincentemente positivas, consistentes com o câncer de próstata metastático no PSMA PET.
• Cirurgicamente ou clinicamente castrado, com níveis de testosterona <50 ng/dL. Se o participante for medicamente castrado, a dosagem contínua com um agonista ou antagonista do hormônio ou antagonista liberador de gonadotropina deve ser demonstrado pelo nível de testosterona <50 ng/dL e planejado continuar durante a participação do estudo.
• Status do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de ≤1 (Apêndice A: Critérios de Status de Desempenho).

• Função normal de órgãos com valores iniciais aceitáveis ​​do laboratório dentro de 14 dias após o início do tratamento:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/µl
  • Hemoglobina ≥ 9g/dL
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µl
  • Creatinina ≤ 1,5 x O limite superior institucional do normal (ULN)
  • Potássio ≥ 3,5 mmol/L (dentro da faixa normal institucional)
  • Bilirrubina ≤ 1,3 x ULN (a menos que documentou a doença de Gilbert)
  • Transaminase oxaloacética glutâmica sérica/aspartato transaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Transaminase piruvica glutâmica sérica/ alanina transaminase (alt) ≤ 2,5 x uln
• Os participantes devem concordar em usar um método medicamente aceitável de controle de natalidade (por exemplo, espermicida em conjunto com uma barreira como um preservativo) ou abstinência sexual durante a duração do estudo, incluindo 4 meses após a última dose de medicamento do estudo. A doação de espermatozóides é proibida durante o estudo e por 4 meses após a última dose de medicamento em estudo. As parceiras do sexo feminino devem usar contracepção hormonal ou barreira, a menos que a pós -menopausa ou abstinente.

Critérios de exclusão

• Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose de tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose de tratamento do estudo que requer tratamento ativo, exceto para câncer localmente curável que foram aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas ou câncer de bexiga superficial.
• Tratamento prévio para CRPC metastático ou não metastático com um ARPI além do acetato de abiraterona com prednisona por ≥ 12 semanas. O tratamento prévio com acetato de abiraterona com prednisona no MHSPC ou configuração localmente avançada não é excludente.
• Os participantes que receberam quimioterapia para câncer de próstata sensíveis à castração ainda são elegíveis, desde que a quimioterapia tenha sido concluída> 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Uso de agentes de investigação para o tratamento do câncer de próstata dentro de 4 semanas após o tratamento do estudo.
• Tratamento prévio com um inibidor da PARP.
• Tratamento simultâneo com Crizotinibe.
• Quimioterapia prévia à base de platina para o tratamento do câncer de próstata.
• Uso atual ou planejado de inibidores potentes de gp P dentro de 7 dias antes da randomização. The P-gp inhibitors include: amiodarone, carvedilol, clarithromycin, cobicistat, dronedarone, erythromycin, glecaprevir/pibrentasvir, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lapatinib, lopinavir, propafenone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, Sofosbuvir/velpatasvir/voxilapprevir, telesaprevir, tipranavir, valspodar e verapamil.
• Current use of strong cytochrome P450 2C8 (CYP2C8) inhibitors (e.g., clopidogrel, gemfibrozil) and inducers (e.g., rifampin), strong CYP3A4 inducers (e.g., carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin, rifapentine and St. John's Wort), moderate CYP3A4 inducers (e.g., bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil and nafcillin), or substrates of CYP3A4 (e.g., alfentanil, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus and tacrolimus), CYP2C9 (por exemplo, fenitoína, varfarina) ou CYP2C19 (por exemplo, S-mefenitoína) com um índice terapêutico estreito, a menos que considerado medicamente necessário para tratar uma condição com risco de vida.
• Os participantes tratados com fortes inibidores do citocromo P450 2C8 (CYP2C8) (por exemplo, clopidogrel, gemfibrozil) dentro de 7 dias da randomização não são elegíveis.
• Uso de agentes hormonais com atividade antitumoral contra o câncer de próstata, incluindo inibidores da 5-alfa redutase, andrógenos (por exemplo, testosterona), acetato de citoproterona, agentes progestacionais e estrogênios/dietilbestilbestrol dentro de 28 dias antes da partida do tratamento do estudo.
• Use of herbal products or alternative therapies that may decrease PSA levels or that may have hormonal anti-prostate cancer activity (e.g., saw palmetto, PC-SPES, PC-HOPE, St. John's wort, selenium supplements, grape seed extract, etc.) within 28 days of study treatment initiation or plans to initiate treatment with these products/alternative therapies during the entire duration of the study.
• Os participantes que recebem uma transfusão de sangue dentro de 14 dias após a randomização não são elegíveis.
• História de apreensão ou qualquer condição que possa predispor a convulsões (por exemplo, acidente vascular cerebral cortical anterior, trauma cerebral significativo). Além disso, história de perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses após a randomização.
• Condições médicas como hipertensão não controlada, conforme indicado por uma pressão arterial sistólica em repouso> 160 mm Hg ou pressão arterial diastólica> 90 mm Hg na triagem, diabetes mellitus não controlado e doença cardíaca que impediria a participação, conforme determinado pelo investigador.
• Metástases cerebrais não tratadas ou suspeitas ou compressão da medula espinhal ou doença peridural maligna clinicamente significativa.
• Uso de quaisquer medicamentos concomitantes proibidos (Apêndice C: Medicamentos com potencial para interações medicamentosas) dentro de 28 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo.
• Grau> 2 Toxicidade relacionada ao tratamento da terapia anterior, exceto alopecia ou neuropatia periférica.
• Alergia conhecida a qualquer um dos compostos sob investigação.
• Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, impeça a participação neste estudo.