Un estudio de talazoparib con o sin enzalutamida en personas con cáncer de próstata que anteriormente recibieron acetato de abiraterona (TALENT)

Criterios de inclusión

• Dispuesto y capaz de proporcionar, o tener un representante legalmente autorizado, suministro de consentimiento informado por escrito y autorización de privacidad para la publicación de información de salud personal. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de realizar los procedimientos de detección.

Nota: La autorización de privacidad puede incluirse en el consentimiento informado u obtener por separado.

• Participantes ≥ 18 años de edad.
• Están dispuestos a ser aleatorizados en cualquiera de los brazos de estudio y se adhieren al protocolo de estudio.
• Capacidad para tragar cápsulas de estudio y/o tabletas enteras.
• Están dispuestos a permanecer en el tratamiento del estudio y continuar sometiendo a imágenes de estudio a pesar de la progresión de PSA a menos que se deteriore clínicamente.
• Prueba histológica o citológica del adenocarcinoma de la próstata sin diferenciación neuroendocrina o características de células pequeñas.
• Presencia de una mutación patógena de reparación de recombinación homóloga en al menos uno de los siguientes genes en el tejido tumoral o la prueba de ADN tumoral circulante: BRCA1, BRCA2, ATM (limitado al 15% de los participantes inscritos), CDK12, Chek2, Palb2, MLH1, NBN, ATR, Fanca, MRE1A, RAD51C. Evaluación del estado de mutación HRR por línea germinal o pruebas somáticas. Todas las pruebas deben ser por ensayo de mejora de laboratorio clínico (CLIA) y pueden haber ocurrido en cualquier momento antes o en la detección (no se requiere que se complete dentro de la ventana de detección).

• Cáncer de próstata resistente a la castración metastásica (MCRPC) como lo demuestra uno de los siguientes:

  • Enfermedad metastásica documentada por imágenes convencionales: tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (MRI) Cofre/abdomen/pelvis y exploración ósea se requieren, pero no es necesario ver metástasis en ambas modalidades. No se requiere enfermedad medible.
  • Tomografía inequívoca de antígeno de membrana de la membrana de la prostata (PSMA) de la emisión de positrones (PET) solo definió la enfermedad metastásica con imágenes convencionales negativas. No se requiere que las imágenes de PET de PSMA se realicen, pero se pueden usar para documentar metástasis cuando sea relevante.
• Recibió acetato de abiraterona previa con prednisona para MHSPC o enfermedad localmente avanzada y en la que progresó a través de un mínimo de 2 niveles de PSA ascendentes con un mínimo de un intervalo de 1 semana entre cada determinación o progresión radiográfica por cualquier forma de imagen.

• Enfermedad progresiva al comienzo del tratamiento y en el contexto de la castración médica o quirúrgica según lo definido por 1 o más de los siguientes 4 criterios:

  • La progresión del PSA definida como 2 niveles de PSA ascendentes, por encima de un valor de referencia inicial, tomado con un mínimo de un intervalo de 1 semana. Si el aumento de PSA es la única indicación de progresión al comienzo del tratamiento del estudio, se requiere un PSA mínimo de 1.0 ng/ml y se debe considerar todos los valores de PSA medidos para determinar la progresión.
  • Progresión de la enfermedad de los tejidos blandos según lo definido por Recist 1.1.
  • La progresión de la enfermedad ósea definida por PCWG3 con 2 o más lesiones óseas metastásicas nuevas en una exploración ósea de radionúclidos de cuerpo entero.
  • Aparición de lesiones recién identificadas y convincentemente positivas consistentes con el cáncer de próstata metastásico en PSMA PET.
• Castrado quirúrgico o médicamente, con niveles de testosterona de <50 ng/dL. Si el participante está castrado médicamente, la dosificación continua con un agonista o antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina debe demostrarse mediante el nivel de testosterona de <50 ng/dL y planear continuar durante la participación del estudio.
• Estado del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) de ≤1 (Apéndice A: criterios de estado de rendimiento).

• Función de órgano normal con valores de laboratorio iniciales aceptables dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,500/µl
  • Hemoglobina ≥ 9g/dl
  • Recuento de plaquetas ≥ 100,000/µl
  • Creatinina ≤ 1.5 x El límite superior institucional de lo normal (ULN)
  • Potasio ≥ 3.5 mmol/L (dentro del rango normal institucional)
  • Bilirrubina ≤ 1.3 x Uln (a menos que la enfermedad de Gilbert documente)
  • Transaminasa oxaloacética glutámica sérica/aspartato transaminasa (AST) ≤ 2.5 x Uln
  • Transaminasa piruvica glutámica sérica/ alanina transaminasa (ALT) ≤ 2.5 x Uln
• Los participantes deben aceptar usar un método de control de la natalidad médicamente aceptable (por ejemplo, espermicida junto con una barrera como un condón) o abstinencia sexual durante la duración del estudio, incluida 4 meses después de la última dosis de droga de estudio. La donación de esperma está prohibida durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis de fármaco de estudio. Las parejas femeninas deben usar la anticoncepción hormonal o de barrera a menos que esté posmenopáusica o abstinente.

Criterios de exclusión

• Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio o el diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años previos a la primera dosis de tratamiento de estudio que requiere tratamiento activo, excepto los cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel basal o escamosa o el cáncer de vejiga superficial.
• Tratamiento previo para CRPC metastásico o no metastásico con un ARPI que no sea acetato de abiraterona con prednisona durante ≥ 12 semanas. El tratamiento previo con acetato de abiraterona con prednisona en el MHSPC o el entorno localmente avanzado no es excluyente.
• Los participantes que recibieron quimioterapia para el cáncer de próstata sensible a la castración todavía son elegibles siempre que la quimioterapia se haya completado> 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Uso de agentes de investigación para el tratamiento del cáncer de próstata dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con un inhibidor de PARP.
• Tratamiento concurrente con crizotinib.
• Quimioterapia previa basada en platino para el tratamiento del cáncer de próstata.
• Uso actual o planificado de potentes inhibidores de P-GP dentro de los 7 días previos a la aleatorización. The P-gp inhibitors include: amiodarone, carvedilol, clarithromycin, cobicistat, dronedarone, erythromycin, glecaprevir/pibrentasvir, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lapatinib, lopinavir, propafenone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, sofosbuvir/velpataSvir/voxilaprevir, telaprevir, tipranavir, valspodar y verapamilo.
• Current use of strong cytochrome P450 2C8 (CYP2C8) inhibitors (e.g., clopidogrel, gemfibrozil) and inducers (e.g., rifampin), strong CYP3A4 inducers (e.g., carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin, rifapentine and St. John's Wort), moderate CYP3A4 inducers (e.g., bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil and nafcillin), or substrates of CYP3A4 (e.g., alfentanil, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus and tacrolimus), CYP2C9 (por ejemplo, fenitoína, warfarina) o CYP2C19 (por ejemplo, S-mefenittoína) con un índice terapéutico estrecho a menos que se considere médicamente necesario para tratar una condición potencialmente mortal.
• Los participantes tratados con inhibidores fuertes del citocromo P450 2C8 (CYP2C8) (por ejemplo, clopidogrel, gemfibrozil) dentro de los 7 días posteriores a la aleatorización no son elegibles.
• El uso de agentes hormonales con actividad antitumoral contra el cáncer de próstata, incluidos los inhibidores de 5-alfa reductasa, los andrógenos (por ejemplo, testosterona), acetato de citoproterona, agentes progestacionales y estrógenos/dietilstilbestrol dentro de los 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• El uso de productos herbales o terapias alternativas que pueden disminuir los niveles de PSA o que pueden tener actividad hormonal contra el cáncer de antiprostato (por ejemplo, Saw Palmetto, PC-Spes, PC-Hope, St. John's Wort, Selenium Supplements, Extracto de semillas de uva, etc.) dentro de los 28 días de la iniciación de tratamiento de estudio o planes para iniciar el tratamiento con estos productos/terapias alternativas durante todo el estudio del estudio.
• Los participantes que reciben una transfusión de sangre dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización no son elegibles.
• Historia de convulsiones o cualquier condición que pueda predisponer a la convulsión (por ejemplo, accidente cerebrovascular cortical previo, trauma cerebral significativo). Además, la historia de pérdida de conciencia o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses posteriores a la aleatorización.
• Condiciones médicas como la hipertensión no controlada como se indica en una presión arterial sistólica en reposo> 160 mm Hg o presión arterial diastólica> 90 mm Hg en la detección, diabetes mellitus no controlada y enfermedad cardíaca que impediría la participación, según lo determine el investigador.
• Metástasis cerebrales conocidas o sospechosas no tratadas o compresión de la médula espinal o enfermedad epidural maligna clínicamente significativa.
• Uso de cualquier medicamento concomitante prohibido (Apéndice C: medicamentos con el potencial de interacciones fármacos de fármacos) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Grado> 2 Toxicidad relacionada con el tratamiento de la terapia previa, excepto la alopecia o la neuropatía periférica.
• Alergia conocida a cualquiera de los compuestos bajo investigación.
• Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, impida la participación en este ensayo.