Een studie van talazoparib met of zonder enzalutamide bij mensen met prostaatkanker die eerder abirateronacetaat hebben ontvangen (TALENT)

Inclusiecriteria

• Bereid en in staat om een ​​wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger, schriftelijke geïnformeerde toestemming en privacyautorisatie te bieden voor de vrijgave van persoonlijke gezondheidsinformatie. Een ondertekende geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voordat de screeningprocedures worden uitgevoerd.

Opmerking: privacyautorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.

• Deelnemers ≥ 18 jaar oud.
• Bereid zijn om gerandomiseerd te worden in beide studielarm en zich te houden aan het studieprotocol.
• Mogelijkheid om studiecapsules en/of tablets geheel in te slikken.
• Zijn bereid om te blijven in de studiebehandeling en om te blijven ondergaan met beeldvorming ondanks PSA -progressie tenzij klinisch verslechtering.
• Histologisch of cytologisch bewijs van adenocarcinoom van de prostaat zonder neuro -endocriene differentiatie of kleine celkenmerken.
• Aanwezigheid van een pathogene homologe recombinatie -herstelmutatie in ten minste een van de volgende genen op tumorweefsel of circulerende tumor -DNA -testen: BRCA1, BRCA2, ATM (beperkt tot 15% van de ingeschreven deelnemers), CDK12, Chek2, Palb2, MLH1, NBN, ATR, Fanca, Mre11a, Rad51C. Beoordeling van HRR -mutatiestatus door kiemlijn of somatische testen. Alle testen moeten volgens klinische laboratoriumverbeteringswijzigingen (CLIA) -gecertificeerde test zijn en kunnen op elk gewenst moment voorafgaand aan of bij screening zijn opgetreden (niet verplicht te worden voltooid in het screeningvenster).

• Metastatische castratie-resistente prostaatkanker (MCRPC) zoals aangetoond door een van de volgende:

  • Metastatische ziekte gedocumenteerd door conventionele beeldvorming: computertomografie (CT)/Magnetic Resonance Imaging (MRI) borst/buik/bekken en botscan moeten worden uitgevoerd, maar metastasen hoeven niet op beide modaliteiten te worden gezien. Meetbare ziekte is niet vereist.
  • Onverwijdte prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA) positronemissietomografie (PET) definieerde alleen metastatische ziekte met negatieve conventionele beeldvorming. PSMA PET -beeldvorming hoeft niet te worden uitgevoerd, maar kan worden gebruikt om metastasen te documenteren indien relevant.
• Ontving eerder abirateronacetaat met prednison voor MHSPC of lokaal gevorderde ziekte en waarover een minimum van 2 stijgende PSA-niveaus met een minimum van een interval van 1 weken tussen elke bepaling of radiografische progressie door enige vorm van beeldvorming vorderde.

• Progressieve ziekte aan het begin van de behandeling en in de setting van medische of chirurgische castratie zoals gedefinieerd door 1 of meer van de volgende 4 criteria:

  • PSA-progressie gedefinieerd als 2 stijgende PSA-niveaus, boven een initiële referentiewaarde, genomen met een minimum van een interval van 1 weken. Als PSA -stijging de enige indicatie is van de progressie bij het begin van de studiebehandeling, is een minimale PSA van 1,0 ng/ml vereist en moet alle gemeten PSA -waarden worden beschouwd als een bepaling van de progressie.
  • Progressie van de ziekte van zacht weefsel zoals gedefinieerd door RECIST 1.1.
  • Botziekteprogressie gedefinieerd door PCWG3 met 2 of meer nieuwe metastatische botlaesies op een radionuclide-botscan van het hele lichaam.
  • Uiterlijk van nieuw geïdentificeerde, overtuigend positieve laesies die consistent zijn met metastatische prostaatkanker op PSMA PET.
• Chirurgisch of medisch gecastreerd, met testosteronniveaus van <50 ng/dl. Als de deelnemer medisch gecastreerd is, moet continue dosering met een gonadotropine-aflatende hormoonagonist of antagonist worden aangetoond door testosteronniveau van <50 ng/dl en gepland om door te gaan tijdens de deelname van de studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status van ≤1 (Bijlage A: Criteria voor prestatiestatus).

• Normale orgaanfunctie met acceptabele initiële laboratoriumwaarden binnen 14 dagen na behandeling beginnen:

  • Absolute neutrofielentelling ≥ 1.500/µl
  • Hemoglobine ≥ 9g/dl
  • Ploedplaatjestelling ≥ 100.000/µl
  • Creatinine ≤ 1,5 x De institutionele bovengrens van normaal (uln)
  • Kalium ≥ 3,5 mmol/l (binnen institutioneel normaal bereik)
  • Bilirubine ≤ 1,3 x uln (tenzij gedocumenteerde de ziekte van Gilbert)
  • Serum glutamic oxaloacetisch transaminase/aspartaattransaminase (AST) ≤ 2,5 x uln
  • Serum glutamisch pyruvisch transaminase/ alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x uln
• Deelnemers moeten ermee instemmen om een ​​medisch aanvaardbare methode van anticonceptie te gebruiken (bijv. Zermicide in combinatie met een barrière zoals een condoom) of seksuele onthouding voor de duur van de studie, inclusief 4 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddelen. Sperma -donatie is verboden tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddelen. Vrouwelijke partners moeten hormonale of barrière -anticonceptie gebruiken, tenzij postmenopauzaal of onthouding.

Uitsluitingscriteria

• Elke andere actieve maligniteit op het moment van de eerste dosis studiebehandeling of diagnose van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling die actieve behandeling vereist, behalve voor lokaal geneesbare kankers die blijkbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelhuidkanker of superficale blaaskanker.
• Eerdere behandeling voor metastatische of niet-metastatische CRPC met een andere ARPI dan abirateronacetaat met prednison gedurende ≥ 12 weken. Eerdere behandeling met abirateronacetaat met prednison in de MHSPC of lokaal geavanceerde instelling is niet uitsluitend.
• Deelnemers die chemotherapie hebben ontvangen voor castratiegevoelige prostaatkanker komen nog steeds in aanmerking, op voorwaarde dat chemotherapie werd voltooid> 6 maanden voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling.
• Gebruik van onderzoeksmiddelen voor de behandeling van prostaatkanker binnen 4 weken na het begin van de studiebehandeling.
• Eerdere behandeling met een PARP -remmer.
• Gelijktijdige behandeling met crizotinib.
• Eerdere op platina gebaseerde chemotherapie voor de behandeling van prostaatkanker.
• Huidig ​​of gepland gebruik van krachtige P-GP-remmers binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie. The P-gp inhibitors include: amiodarone, carvedilol, clarithromycin, cobicistat, dronedarone, erythromycin, glecaprevir/pibrentasvir, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lapatinib, lopinavir, propafenone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, Telaprevir, Tipranavir, Valspodar en Verapamil.
• Huidig ​​gebruik van sterke cytochrome P450 2C8 (CYP2C8) -remmers (bijv. Clopidogrel, Gemfibrozil) en inductoren (bijv. Rifampin), Strong CYP3A4 Inductoren (bijv. Carbamazepine, fenoBarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin, rifampine, rifapine en st. CYP3A4 -inductoren (bijv. Bosentan, Efavirenz, Etravirine, Modafinil en Nafcillin), of substraten van CYP3A4 (bijv. Alfentanil, cyclosporine, dihydroergotamine, Ergotamine, Ergotamine, cyP2C9, cyP2C9, cyP2C9, cyp2c9, cyP2C9, cyP2C9, cyP2C9, cyP2C9, cyp2c9, cyp2c9, cyp2c9, cyp2c9, cyp2c9, cyp2c9, cyp2c9, cyp2c9, cyp2c9, cyp2c9, cyp2c9, cyp2c9, cyp2c9, cyp2c9, cyp2c9. (bijv. Fenytoïne, warfarine) of CYP2C19 (bijv. S-Mefenytoïne) met een smalle therapeutische index tenzij medisch noodzakelijk geacht om een ​​levensbedreigende aandoening te behandelen.
• Deelnemers behandeld met sterke cytochroom P450 2C8 (CYP2C8) remmers (bijv. Clopidogrel, Gemfibrozil) binnen 7 dagen na randomisatie komen niet in aanmerking.
• Gebruik van hormonale middelen met anti-tumoractiviteit tegen prostaatkanker, waaronder 5-alfa-reductaseremmers, androgenen (bijvoorbeeld testosteron), cytoproteronacetaat, progestationele middelen en oestrogenen/diethylstilbestrol binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling.
• Gebruik van kruidenproducten of alternatieve therapieën die de PSA-niveaus kunnen verlagen of die mogelijk hormonale anti-prostaatkankeractiviteit kunnen hebben (bijv. Saw Palmetto, PC-SPE's, PC-Hope, St. John's Wort, Seleniumsupplementen, druivenzaad-extract, enz.) Binnen 28 dagen na studiebehandelingsactiatie of plannen om een ​​behandeling met deze producten/alternatieve therapies tijdens de studie te starten.
• Deelnemers die binnen 14 dagen na randomisatie een bloedtransfusie ontvangen, komen niet in aanmerking.
• Geschiedenis van aanvallen of enige voorwaarde die vatbaar kan zijn voor aanval (bijv. Eerdere corticale beroerte, significant hersentrauma). Ook geschiedenis van verlies van bewustzijn of voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 maanden na randomisatie.
• Medische aandoeningen zoals ongecontroleerde hypertensie zoals aangegeven door een rustende systolische bloeddruk> 160 mm Hg of diastolische bloeddruk> 90 mm Hg bij screening, ongecontroleerde diabetes mellitus en hartziekte die participatie zou uitsluiten, zoals bepaald door de onderzoeker.
• Onbehandelde bekende of vermoedelijke hersenmetastasen of compressie van ruggenmerg of klinisch significante kwaadaardige epidurale ziekte.
• Gebruik van verboden gelijktijdige medicijnen (bijlage C: medicijnen met het potentieel voor interacties tussen geneesmiddelen) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling.
• Grade> 2 behandelingsgerelateerde toxiciteit van eerdere therapie behalve alopecia of perifere neuropathie.
• Bekende allergie voor een van de onderzochte verbindingen.
• Elke andere voorwaarde die naar de mening van de onderzoeker deelname aan deze proef zou uitsluiten.