Brazan -retssag i Frontline MCL (BRAZAN)

Inkluderingskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af mantelcellelymfom med gennemgang af diagnostisk patologiprøve på en af ​​de deltagende institutioner. Når det er muligt, skal KI67-fraktionen rapporteres eller evalueres, cytogenetik skal udføres, og TP53-status skal vurderes (fortrinsvis ved næste generations sekventering; immunohistokemisk farvning ville blive næste foretrukket).

• Ingen tidligere anti-lymfomapi, med følgende undtagelser:

  • Tidligere strålebehandling for lokal sygdom er tilladt.
  • Et kursus med strålebehandling til presserende symptomatisk sygdom er også tilladt. Kort kursussystemiske kortikosteroider er tilladt for sygdomskontrol (skal være <7 dage og ≤ 100 mg/dag prednison eller ≤ 20 mg/dag dexamethason eller tilsvarende). Steroider skal afbrydes inden undersøgelsesbehandling.
• Målbar sygdom, defineret som ≥1 målbare nodale læsion (lang akse> 1,5 cm eller kort akse> 1,0 cm) eller ≥1 målbar ekstra-nodal læsion (lang akse> 1,0 cm) på PET, CT eller magnetisk resonansafbildning (MRI). Sygdom skal være FDG-AVID baseret på PET.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0-2. (Tillæg A)
• Alder ≥18 år og betragtes som en kandidat til højdosis cytarabin af den behandlende læge.

• Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion defineret som:

  • Absolut neutrofiltælling ≥ 1,0 x109/l eller ≥ 0,5 x109/l, hvis knoglemarvsinddragelse (brug af vækstfaktorstøtte tilladt).
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL og uafhængig af transfusion inden for 7 dage efter screening.
  • Blodplader ≥ 100 x109/l eller ≥ 50 x109/l, hvis knoglemarvsinddragelse og uafhængig af transfusion inden for 7 dage efter screening.
  • Estimeret CRCL ≥ 30 ml/min (af Cockcroft-Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling).
  • AST/ALT <2,5 x institutionel øvre grænse for normal (ULN) eller <5,0 x institutionel ULN, hvis dokumenteret leverinddragelse af lymfom.
  • Samlet bilirubin <2,0 x Uln (medmindre aktiv hæmolyse); For emner med Gilberts syndrom, direkte bilirubin <1,5 x uln.
• Patienter med kendt infektion med human immundefektvirus (HIV) er berettigede, forudsat at alle 3 af følgende er sandt: 1) Tilstedeværelse af kontrolleret sygdom, defineret som CD4-tælling ≥ 200/UL og en ikke-påviselig viral belastning, 2) sygdomskontrol har været stabil på anti-retroviral terapi i mindst 6 måneder før studiets tilmelding, og 3) Der er ikke noget forbud mod lægemiddel-trug-interaktion mellem undersøgelsen og de nødvendige antistyr retrovirale terapier.
• Vilje til at tilvejebringe en forbehandlingstumorprøve med kerne nål eller excisional kirurgisk biopsi. En frisk biopsi opmuntres stærkt, men en arkivprøve er acceptabel, hvis den indsamles inden for 90 dage, og uden at gribe ind i behandlingen og følgende bestemmelser er opfyldt: 1) Tilgængeligheden af ​​en tumoropholdsformalin-fixed, paraffinindlejret (ffpe) vævsblok, 2) Hvis den tumor, der indeholder FFPE-vævsblok, kan ikke tilvejebringes i det samlede antal, der er tilvejebragt fra dette blokering, er der friske. Positivt ladede glasglas. Fortrinsvis skal der leveres 25 lysbilleder; Hvis det ikke er muligt, kræves mindst 15 lysbilleder. Undtagelser fra dette kriterium kan foretages med godkendelse af sponsorundersøgeren.

• Vilje til at forblive abstinent eller til at bruge to effektive præventionsmetoder, der resulterer i en svigtfrekvens på <1% om året fra screening indtil mindst:

  • 6 måneder efter den sidste dosis af Bendamustine,
  • 6 måneder efter den sidste dosis cytarabin,
  • 90 dage efter den sidste dosis af zanubrutinib,
  • 90 dage efter den sidste dosis af Sonrotoclax og/eller

  • 12 måneder efter den sidste dosis rituximab, alt efter hvad der er længst. Eksempler på præventionsmetoder med en svigtfrekvens på <1% om året inkluderer:

    • Tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle implantater, etableret korrekt anvendelse af hormonelle prævention, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine enheder og kobber intrauterine enheder.
    • Alternativt kan to metoder (f.eks. To barriere -metoder såsom kondom og en cervikal cap) kombineres for at opnå en svigtfrekvens på <1% om året. Barriere -metoder skal altid suppleres med brugen af ​​et sædceller.
    • Ægte afholdenhed er acceptabel, når dette er i tråd med den foretrukne og sædvanlige livsstil for emnet. I modsætning hertil er periodisk afholdenhed (f.eks. Kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ovuleringsmetoder) og tilbagetrækning ikke acceptable præventionsmetoder.
• Evne til at forstå og viljen til at underskrive et skriftligt informeret samtykke -dokument.

Ekskluderingskriterier:

• Kendt inddragelse af centralnervesystemet.
• Kendt aktiv infektion, der kræver systemisk antimikrobiel terapi ved forsøgsregistrering.
• Patienter, der har haft en større kirurgi eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter studieparten, patienter, der ikke er kommet sig efter bivirkningerne af nogen større kirurgi (defineret som at kræve generel anæstesi).
• Deltagere, der har brug for warfarin eller andre vitamin K -antagonister til antikoagulation. Andre antikoagulanter, herunder direkte orale antikoagulantia (dvs. Apixaban, rivaroxaban) og heparin med lav molekylær vægt er tilladt.
• Historie om alvorlig blødningsforstyrrelse, såsom hæmofili A, hæmofili B, von Willebrand sygdom eller historie med spontan blødning, der kræver blodtransfusioner eller andre medicinske interventioner.
• Historie om slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder efter den første dosis af zannubrutinib.
• Historie om betydelig eller livstruende blødning inden for 3 måneder efter den første dosis af zanubrutinib.
• Historie om ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller immuntrombocytopeni, medmindre disse tilstande er relateret til den underliggende malignitet.
• Aktiv hepatitis C -infektion. Patienter med tilstedeværelse af HCV -antistof er berettigede, hvis HCV -RNA ikke kan detekterbar (bemærk: Detektionsgrænsen for HCV RNA skal have en følsomhed på <15 IE/ml). Personer, der modtog behandling af HCV, der var beregnet til at udrydde virussen, og som har et uopdageligt HCV -RNA, kan deltage uden seriel HCV RNA -screening. Andre patienter kan deltage, hvis de er villige til at gennemgå hver 3-måneders overvågning for HCV-reaktivering.
• Aktiv hepatitis B -infektion. Patienter med positive hepatitis B -serologier med uopdageligt HBV -DNA (Bemærk: Detektionsgrænsen for HBV -DNA skal have en følsomhed på <20 IE/ml) er tilladt i forsøget, men bør modtage profylaktisk antiviral terapi (dvs. Entecavir) og gennemgår hver 3. måned HBV DNA -overvågning.
• Tidligere historie med en anden malignitet, medmindre de behandles med helbredende intentioner og sygdomsfri i mindst 3 år på screeningstidspunktet med forventet lav risiko for gentagelse under forventet tidsramme for studie deltagelse. Sådanne patienter skal først diskuteres med sponsorundersøgeren. Yderligere undtagelser: Ikke-melanom hudkræft, in situ cervikal eller brystkræft eller Gleason 6 prostatacancer styret med observation.

• Patienter med følgende hjerteforhold vil blive udelukket:

  • New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt.
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening.
  • Ustabil angina inden for 3 måneder før screening.
  • Aktiv ukontrolleret arytmi.
  • Historie om klinisk signifikante ventrikulære arytmier inden for 6 måneder efter screening (f.eks. Vedvarende VTACH, VFIB, torsades de pointes).
  • HISTORIE OM MOBITZ II Anden graders eller tredjegrads hjerteblok uden en permanent pacemaker på plads.
  • Ukontrolleret hypertension som indikeret ved ≥ 2 på hinanden følgende blodtryksmålinger, der viser systolisk blodtryk> 170 mm Hg og diastolisk blodtryk> 105 mm Hg ved screening.
• Screening 12-bly EKG, der viser en baseline QTCF (Fridericias korrektion)> 480 msek.
• Kan ikke sluge kapsler eller sygdomme, der påvirker gastrointestinal funktion, såsom malabsorptionssyndrom.
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke CYP3A -inducere.

Da listerne over disse agenter konstant ændrer sig, er det vigtigt at regelmæssigt konsultere en ofte opdateret medicinsk reference. Som en del af tilmeldings-/informerede samtykkeprocedurer vil deltageren blive rådgivet om risikoen for interaktion med andre agenter, og hvad de skal gøre, hvis der skal ordineres nye medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny medicinsk medicin eller urteprodukt.

• Patienter, der er gravide, ammende eller har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen.
• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Manglende evne til at overholde protokolbestrikninger.