Essai brazan en première ligne MCL (BRAZAN)

Critères d'inclusion:

• Diagnostic histologiquement confirmé du lymphome à cellules du manteau, avec une revue de l'échantillon de pathologie diagnostique dans l'une des institutions participantes. Dans la mesure du possible, la fraction Ki67 doit être signalée ou évaluée, la cytogénétique doit être effectuée et le statut TP53 doit être évalué (de préférence par séquençage de nouvelle génération; la coloration immunohistochimique serait préfère).

• Pas de thérapie anti-lymphoma antérieure, avec les exceptions suivantes:

  • La radiothérapie antérieure pour les maladies localisées est autorisée.
  • Un cours de radiothérapie pour une maladie symptomatique urgente est également autorisé. Les corticostéroïdes systémiques à court terme sont autorisés pour le contrôle de la maladie (doivent être <7 jours et ≤ 100 mg / jour de prednisone ou ≤ 20 mg / jour de dexaméthasone, ou équivalent). Les stéroïdes doivent être interrompus avant le traitement de l'étude.
• Maladie mesurable, définie comme ≥1 lésion nodale mesurable (axe long> 1,5 cm ou axe court> 1,0 cm) ou ≥1 lésion extra-nodale mesurable (axe long> 1,0 cm) sur l'imagerie de résonance TEP, CT ou magnétique (IRM). La maladie doit être FDG-AVID basée sur le TEP.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0-2. (Annexe A)
• Âge ≥ 18 ans et considéré comme candidat pour la cytarabine à forte dose par le médecin traitant.

• Fonction hématologique et organique adéquate définie comme:

  • Nombre de neutrophiles absolus ≥ 1,0 x109 / L, ou ≥ 0,5 x109 / l si l'atteinte de la moelle osseuse (utilisation du support du facteur de croissance autorisé).
  • Hémoglobine ≥ 8 g / dL et indépendante de la transfusion dans les 7 jours suivant le dépistage.
  • Plaquettes ≥ 100 x109 / L, ou ≥ 50 x109 / l si l'atteinte de la moelle osseuse et indépendante de la transfusion dans les 7 jours suivant le dépistage.
  • CRCL estimé ≥ 30 ml / min (par formule Cockcroft-Gault ou par collection d'urine 24 heures).
  • AST / ALT <2,5 x Limite supérieure institutionnelle de la normale (ULN), ou <5,0 x ULN institutionnel si elle est documentée par le foie de lymphome.
  • Bilirubine totale <2,0 x ULN (à moins que l'hémolyse active); Pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert, la bilirubine directe <1,5 x uln.
• Les patients présentant une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles, à condition que les 3 des 3 suivants soient vrai thérapies rétrovirales.
• Volonté de fournir un échantillon de tumeurs de prétraitement par aiguille de base ou biopsie chirurgicale excisionnelle. Une biopsie fraîche est fortement encouragée, mais un échantillon d'archives est acceptable s'il est collecté dans les 90 jours et sans traitement intermédiaire et que les dispositions suivantes sont respectées: 1) la disponibilité d'un bloc de tissu contenant du formol contenant du formol, si la tumeur contenant du bloc tissu ne peut pas être fournie dans le total de ce bloc de la tumeur qui contienne du bloc FFPE et du bloc tissu de la tumeur et du bloc de tissu FFPE dans le cadre total, SECTIONNE Diapositives de verre à chargé positive. De préférence, 25 diapositives doivent être fournies; Si ce n'est pas possible, un minimum de 15 diapositives est nécessaire. Des exceptions à ce critère peuvent être faites avec l'approbation du sponsor-investigateur.

• Volonté de rester abstinente ou d'utiliser deux méthodes contraceptives efficaces qui entraînent un taux de défaillance <1% par an du dépistage jusqu'à au moins:

  • 6 mois après la dernière dose de bendamustine,
  • 6 mois après la dernière dose de cytarabine,
  • 90 jours après la dernière dose de zanubrutinib,
  • 90 jours après la dernière dose de sonrotoclax, et / ou

  • 12 mois après la dernière dose de rituximab, ce qui précède le plus ci-dessus est le plus long. Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux de défaillance <1% par an comprennent:

    • La ligature tubaire, la stérilisation masculine, les implants hormonaux, ont établi une utilisation appropriée de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins de libération hormonale et les dispositifs intra-utérins en cuivre.
    • Alternativement, deux méthodes (par exemple, deux méthodes de barrière telles qu'un préservatif et un capuchon cervical) peuvent être combinées pour atteindre un taux de défaillance <1% par an. Les méthodes de barrière doivent toujours être complétées par l'utilisation d'un spermicide.
    • La véritable abstinence est acceptable lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. En revanche, l'abstinence périodique (par exemple, les méthodes de calendrier, ovulation, sympothermal, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Capacité à comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion:

• Implication connue du système nerveux central.
• Une infection active connue nécessitant une thérapie antimicrobienne systémique à l'inscription des essais.
• Les patients, qui ont subi une chirurgie majeure ou des lésions traumatiques significatives dans les 4 semaines suivant le début du médicament de l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une chirurgie majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale).
• Les participants qui ont besoin de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K pour l'anticoagulation. D'autres anticoagulants, y compris les anticoagulants oraux directs (c'est-à-dire L'apixaban, le rivaroxaban) et l'héparine à faible poids moléculaire sont autorisés.
• Antécédents de trouble de saignement sévère tel que l'hémophilie A, l'hémophilie B, la maladie de Von Willebrand ou les antécédents de saignement spontané nécessitant des transfusions sanguines ou d'autres interventions médicales.
• Antécédents d'AVC ou hémorragie intracrânienne dans les 6 mois suivant la première dose du zanubrutinib.
• Antécédents d'hémorragie significative ou mortelle dans les 3 mois suivant la première dose du zanubrutinib.
• Histoire d'une anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou d'une thrombocytopénie immunitaire, à moins que ces conditions ne soient liées à la tumeur maligne sous-jacente.
• Infection active à l'hépatite C. Les patients présentant une présence d'anticorps HCV sont éligibles si l'ARN du VHC est indétectable (Remarque: La limite de détection pour l'ARN du VHC doit avoir une sensibilité de <15 UI / ml). Les sujets qui ont reçu un traitement pour le VHC qui devaient éradiquer le virus et qui ont un ARN du VHC indétectable peuvent participer sans dépistage en série de l'ARN du VHC. D'autres patients peuvent participer s'ils sont disposés à subir tous les 3 mois de surveillance de la réactivation du VHC.
• Infection active à l'hépatite B. Les patients atteints de sérologies d'hépatite B positifs avec l'ADN du VHB indétectable (note: la limite de détection pour l'ADN du VHB doit avoir une sensibilité de <20 UI / mL) sont autorisées dans l'essai mais doivent recevoir une thérapie antivirale prophylactique (c.-à-d. entécavir) et subissent tous les 3 mois sur la surveillance de l'ADN HBV.
• Les antécédents d'une autre malignité, sauf si c'est traité avec une intention curative et sans maladie pendant au moins 3 ans au moment du dépistage avec un faible risque de récidive attendu pendant le délai prévu de la participation à l'étude. Ces patients devraient d'abord être discutés avec le sponsor-investigateur. Exceptions supplémentaires: cancer de la peau non mélanome, cancer du col de l'utérus ou du sein in situ, ou cancer de la prostate de Gleason 6 géré par observation.

• Les patients souffrant de conditions cardiaques suivants seront exclus:

  • Classe III de la New York Heart Association ou IV.
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage.
  • Angina instable dans les 3 mois précédant le dépistage.
  • Arythmie active non contrôlée.
  • Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives dans les 6 mois suivant le dépistage (par exemple, VTACH soutenu, VFIB, Torsades de pointes).
  • HISTOIRE DE MOBITZ II BLOC CARIS DE MOBITZ II OU TROISIÈME DEGREE SANS PACEMATEUR PERMANENT.
  • Hypertension non contrôlée comme indiqué par ≥ 2 mesures de pression artérielle consécutives montrant la pression artérielle systolique> 170 mm Hg et la pression artérielle diastolique> 105 mm Hg au dépistage.
• Crésage EKG à 12 dérivations montrant un QTCF de base (correction de Fridericia)> 480 ms.
• Impossible d'avaler des capsules ou une maladie affectant considérablement la fonction gastro-intestinale, comme le syndrome de la malabsorption.
• Les participants reçoivent des médicaments ou des substances qui sont de forts inducteurs CYP3A.

Étant donné que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription / consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et que faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.

• Les patients enceintes, l'allaitement maternel ou qui ont l'intention de devenir enceintes pendant l'étude.
• Les patients qui ont des conditions médicales graves et / ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude ou limiter l'adhésion aux exigences de l'étude.
• Incapacité à se conformer aux restrictions obligatoires du protocole.